被称为20世纪人类三大科学计划之一的人类基因组计划，拉开了深度解析生命奥秘的序幕。由于生命过程具有多维度、高度动态的特点，传统实验研究手段难以系统精准地破解基因密码的底层共性规律，亟需运用强大的计算技术来实现基因数据的表征建模与知识发现。当前，以大模型为核心的人工智能技术在计算机视觉和自然语言理解等领域引发了革命，展示出了对数据和知识的深入理解的能力，有望应用到生命科学研究领域，系统精准地破解基因密码的底层共性规律。
近日，由中国科学院多学科交叉研究团队组成的“指南针联盟”（Xcompass Consortium）在人工智能赋能生命科学研究方面取得了重要突破，成功构建了世界首个跨物种生命基础大模型——GeneCompass。 该模型集成了人和小鼠超过1.26亿个单细胞的转录组数据、融合了包括启动子序列和基因共表达关系等四种先验知识、基础模型参数量达到1.3亿，实现了对基因表达调控规律的全景式学习理解，同时支持细胞状态变化预测及多种生命过程的精准分析，展示了人工智能赋能生命科学研究的巨大潜力。
另外，该团队还同步发布了一个基于迁移学习的基因调控网络生成模型， CellPolaris，该模型能够准确识别细胞命运转换核心因子，并具有转录因子扰动模拟能力。该两项研究均已于近期上线bioRxiv。
目前，全世界范围内在单一物种上已获得的单细胞转录组数据规模仅为千万级别，难以充分支撑用于解析复杂生命过程的生命基础大模型训练。该团队收集了不同物种的单细胞转录组开源数据，经过筛选、清洗、均一化等预处理流程，建立了目前已知最大规模、包含小鼠和人类的超过1.26亿细胞的高质量训练数据集scCompass-126M；采用了基于Transformer自注意力机制的深度学习架构，可捕获不同基因之间在不同细胞背景下的长程动态关联关系，模型参数规模达1.3亿。为实现针对生命过程的高分辨率刻画，GeneCompass首次将基因编号和表达量进行双重编码，从而能够有效、灵敏地提取基因之间的关联关系。这使GeneCompass对各种特定条件，如细胞类型和扰动状态的基因-基因相互作用提供更加精准分析。
模型通过有效整合启动子序列、已知基因调控网络、基因家族信息和基因共表达关系四种生物学先验知识，加入人类注释信息编码，提高了对生物数据间复杂特征关联关系的理解。通过训练整合不同物种的数据信息及先验知识，GeneCompass有望提高传统生物学研究的效率和精准性为尚无法突破的复杂生命科学难题带来新的切入点。
团队发现对大规模跨物种数据所获得的预训练模型对于单物种的子任务符合尺度定律（scaling law）：即较大规模的多物种预训练数据量较单一物种数据量产生更优异的预训练表征，并进一步提高下游任务的性能。这一发现显示了物种间存在保守的基因调控规律，并且这些规律能够被预训练模型学习理解。这同时预示着随物种和数据的扩展，模型性能有望不断提升。
作为迄今为止最大规模的、具有知识嵌入的跨物种预训练生命基础大模型，GeneCompass可实现多个跨物种下游任务的迁移学习，并在细胞类型注释、定量基因扰动预测、药物敏感性分析等方面，相比已有方法取得更优性能。这充分展示了基于多物种无标注大数据预训练，再利用不同子任务数据进行模型微调的策略优势，有望成为实现基因-细胞特征相关联的各种生物问题分析预测的通用解决方案。
团队还开发了一套基于泛化迁移学习的基因调控网络构建AI模型，称为CellPolaris。模型首先整理数百套匹配细胞场景下的转录组及染色质可及性数据，构建高质量的基因调控网络，随后通过泛化迁移学习模型，仅使用转录组数据生成更多细胞场景下的基因调控网络。进而利用生成的高可信度基因调控网络，开发了细胞命运转换核心转录因子识别工具以及基于概率图模型的转录因子扰动模拟工具。该模型能够有效识别细胞命运转换核心因子，并实现转录因子扰动的模拟，在基因调控机制解析及致病基因发现方面均有重要应用价值。
模拟胎盘发育过程中转录因子敲除对细胞命运的影响
