综述:肿瘤过继细胞免疫治疗研究进展

2014-03-22 22:56 · jilun

肿瘤过继细胞免疫治疗是一种被动免疫治疗,近年来成为肿瘤治疗的一个重要方向,也取得了多项突破性进展。本文对此进行了综述。


过继细胞免疫治疗是将患者自体免疫细胞在体外处理,加入特异性抗原和细胞因子刺激,筛选并大量扩增具有高度特异性的肿瘤杀伤性免疫效应细胞,然后回输到患者体内杀灭肿瘤的一种治疗方法,是一种被动免疫治疗,特别是针对恶性肿瘤晚期患者已无法进行手术治疗,也不适于放疗,经多周期化疗后还出现严重骨髓抑制、化疗耐药、副作用无法忍受等情况的治疗疗效确切、安全且无副作用,能有效改善和提高患者的机体免疫功能。

过继细胞治疗经过了几代的发展,从最早的淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK,第一代),细胞因子诱导的杀伤性细胞(CIK ,第二代),到肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL,第三代),抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL,第四代),嵌合抗原受体T细胞(CART,第五代)。

1985年,Rosenberg SA首次向外界公布了LAK联合IL-2治疗恶性黑色素瘤的临床研究结果。之后,在此基础上相继演化了多种方案,如肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TIL)、细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine induced killer cell, CIK)、DC-CIK、细胞毒性T细胞(Cytotoxic T lymphocytes CTL)、肿瘤抗原特异性TCR转基因T细胞、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptors-modified T cells, CART)等。

CIK 细胞在我国肿瘤免疫治疗中较为流行,国内有几百家医院开展了CIK的临床治疗,偶有报道其效果显著,多数报道认为CIK 治疗不仅抑制了肿瘤生长也提高了肿瘤患者的生存质量。但国际上目前对CIK 的临床研究几乎没有,国际上进入二、三期临床研究的主要是TIL和CTL细胞治疗。TCR-R和CART还处于实验室研究阶段。

但TCR转基因T细胞和CART是目前国际上肿瘤过继免疫治疗的热点。2006年10月,Morgan RA等在《科学》杂志撰文称,利用慢病毒载体可以对T细胞进行“改造”——导入肿瘤抗原特异性TCR,这些基因改造的T细胞回输后,可在外周血中维持较高比例长达2个月以上;而且,接受该方法治疗的15例黑色素瘤患者中,2例患者体内肿瘤转移灶消退,1年后仍能在这两例患者体内检出回输的转基因T细胞的存在。

2011年8月,Porter DL等在《新英格兰医学杂志》发表论文称,他们利用一种基因改造的CART细胞,成功治愈了一例复发难治性慢性淋巴瘤患者,该CRAT细胞同时表达CD19嵌合抗原受体、CD137(4-1BB)和CD3-ζ链。Providence 癌症中心的Urba WJ对该研究给予了高度评价,认为这可能成为今后肿瘤过继免疫治疗研究的新方向。目前,该研究小组正在更多的患者身上开展试验,并拓展至其他恶性肿瘤领域。

CHOP和宾夕法尼亚大学的一个研究小组也取得了非常重要的进展。2012的54届美国血液学学会(ASH)会议上,正在研究如何以有效的方法进行再创新研究的Carl June博士与CHOP的Stephan Grupp博士,公布了非常令人兴奋的研究结果。June博士的研究小组所做的是寻找新的方法来研究T细胞,从患者体内提取出T细胞后,进行设计后输回患者,之后,这些T细胞能够识别目标,长时间在周围驻留,生长及增殖。虽可暂时产生应答,但T细胞会逐渐消失,这是一个真正的“治疗”问题。在宾夕法尼亚研究设计的这种T细胞似乎已经得到了解决这一问题。

2012年June博士和他的同事在《新英格兰医学杂志》上发表了早期非常有前景的慢性淋巴细胞白血病患者研究数据,研究结果显示,对非常难治性患者反应明显。Grupp博士,在2011年的ASH会议上公布了儿科方面的初步研究经验。此外,重点研究了最常见的儿童癌症,急性淋巴细胞白血病,早期数据非常有前景:2例尝试采用多种不同治疗方法但失败的极难治性患者,均完全缓解,获得了早期惊人的成功。

值得注意的是,这种疗法有一定毒性。激活体内的T细胞会造成很多副作用,所有采用此疗法治疗的患者到目前为止均因此而患病。然而,该研究最重要的是识别症状,认识疾病的机制,并找出治疗的方法,所以它不只是针对T细胞,更是其周边的支持性护理。 目前此研究仍然处于临床研究阶段。

最近,美国斯隆-凯特林癌症研究所的研究人员在2014年2月《科学-转化医学》杂志上报告称,他们利用癌症免疫疗法,使得多名急性白血病患者病情完全缓解,其中一名患者的完全缓解期已达两年。

在这项研究中,研究人员他们首先从患者体内取出 T 细胞,然后利用基因工程进行改造,使其识别白血病细胞中含有的 CD19 蛋白质,进而以此为突破点消灭白血病细胞。在临床试验中,共有 16 名 B 细胞急性淋巴性白血病患者接受治疗,结果有 14 人病情完全缓解,此后其中 7 人成功接受骨髓移植手术。

B细胞急性淋巴性白血病是一种非常容易复发的癌症,治疗手段极为有限。不过,研究人员对使用“治愈”一词仍持谨慎态度。完全缓解是指白血病已无法检测出来,但谁也不知道患者的完全缓解期会持续多长时间。研究人员表示,他们还在研究使用细胞疗法来治疗前列腺癌与淋巴癌等其他癌症,“尽管这只是实验性的,但细胞疗法,或更广泛地说免疫疗法,已经成为改变癌症治疗模式的一个范例”。

虽然,目前CART细胞的研究处于实验室研究阶段,但由于此治疗方法的潜在的巨大前景,诺华、辉瑞、默克等大公司已纷纷介入此方向的研究开发中。