全球一半以上的食管癌发生在中国，2020年中国的食管癌心法病例达32万，死亡人数超过30万，其中主要是食管鳞状细胞癌。消化内镜技术的成功令人瞩目，彻底改变了食管鳞癌的诊治模式，食管鳞癌可在早期且毫无症状时内镜下被发现，更可通过内镜黏膜下剥离术（ESD）微创实现食管早癌治愈性切除，而术后生存质量不受影响，越来越多的患者获益于现代内镜技术。但是，食管鳞癌在其早期就可发生转移，一旦癌细胞浸润至黏膜肌层及以深，淋巴结转移风险从0%增加到7～20%，直接影响治疗选择和患者预后；此外，食管早癌ESD术后常见的并发症--食管狭窄，却将部分患者拒于微创大门之外；为追求更好的治疗效果，同济大学徐美东教授和团队一直奋斗在寻找食管癌ESD术后狭窄的防治方法以及食管鳞癌的进展机制的探索之路。
2023年9月13日，同济大学附属东方医院副院长徐美东教授团队在Advanced Science上发表题为“TAOK3 facilitates esophageal squamous cell carcinoma progression and cisplatin resistance through augmenting autophagy mediated by IRGM”的研究论文，该研究报道了TAO激酶家族TAOK3在食管鳞癌显著高表达，并发现TAOK3可以增强食管鳞癌细胞的自噬水平。具体地，TAOK3通过对组蛋白甲基转移酶KMT2C磷酸化修饰，促进其与转录因子ETV5的结合和核转位,从而影响下游分子IRGM的转录和表达，增强细胞的自噬水平。同时，该研究还发现应用TAOK3特异性抑制剂SBI-581可以显著地降低食管鳞癌细胞的自噬水平，并且减少其对化疗药物顺铂的抵抗。这一发现有望帮助临床上对顺铂化疗药物抵抗的患者，成为治疗进展期食管鳞癌新的潜在药物靶标。
另外，2023年3月，同济大学附属东方医院徐美东教授团队在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 上发表题为“Targeting IGF1R signaling enhances the sensitivity of cisplatin by inhibiting proline and arginine metabolism in oesophageal squamous cell carcinoma under hypoxia”的文章，该研究通过整合代谢组学和基因组分析发现食管鳞癌中代谢酶精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）和吡咯烷-5-羧酸还原酶1（PYCR1）呈特征性的高表达，并且与肿瘤分期以及患者预后相关；功能上这两个关键酶的异常表达增强精氨酸/脯氨酸代谢，维持氧化还原平衡，并为生物合成提供前体，有助于代谢适应和食管鳞癌细胞在缺氧的微环境下生长；机制上，ASS1和PYCR1在食管鳞癌细胞中的表达与IGF1R一致，而缺氧也可以以时间依赖性的方式刺激这两种酶的表达；进一步研究发现IGF1R通路通过c-MYC的转录活性促进代谢酶表达，具体而言，ASS1的高表达促进精氨酸代谢以进行生物合成代谢，而PYCR1则激活脯氨酸代谢以维持氧化还原平衡。最终，异常的信号转导结合代谢重编程导致顺铂的耐药性。本研究揭示了靶向相关代谢途径可能改善顺铂在食管鳞癌中的治疗效果，可能是一种更有效的化疗新策略。
2023年1月，同济大学附属东方医院徐美东教授团队在Surgical Endoscopy 上发表题为“Outcome of a novel self-control stricture-preventing water balloon for complete circular esophageal endoscopic submucosal dissection”的临床研究，该研究介绍了食管早癌患者环周ESD术后食管狭窄的有效预防方法—自控式防狭窄水囊导管装置的置入。这种新型自控式防狭窄水囊装置由徐美东教授发明，原理是通过水囊充盈的支撑扩张力，防止创面愈合过程中的疤痕挛缩，从而预防狭窄，已获发明专利授权(专利号:CN211584837U)。该装置操作简单：医生在内镜下放置自控水囊至创面处，放置期间患者注水充盈水囊发挥预防作用，如需进餐则将水抽出，不影响进食。整个疗程平均约8-12周时间。研究中纳入了37例食管环周早癌行ESD的患者，长径为4-14cm（中位值7cm），所有患者术后均采用基于口服糖皮质激素的自控式防狭窄水囊置入治疗，随访期间中有3例(8.1%)患者出现ESD术后狭窄，而食管环周ESD如无预防措施狭窄发生率为100%。本研究结果显示：在口服糖皮质激素治疗的基础上，置入自控式防狭窄水囊装置可以安全有效的预防食管环周早癌患者ESD术后的狭窄。
细胞自噬是诸多恶性肿瘤进展和化疗耐药的核心机制之一。自噬可以降解和消化受损和变性的细胞器、蛋白质与核酸等生物大分子，为细胞的再生和修复提供原料，实现细胞内物质的循环利用。在这个过程中蛋白激酶往往发挥重要的捕捉信号和传递信号的作用。
在该研究中，通过MDC染色和共聚焦显微镜观察LC3蛋白改变以及透射电镜观察自噬小体发现蛋白激酶TAOK3可以显著增强食管鳞癌细胞的自噬水平；经免疫共沉淀联合质谱及生化实验等鉴定发现组蛋白甲基转移酶KMT2C直接与TAOK3和转录因子ETV5结合。并且发现，这一过程中蛋白激酶TAOK3发挥作用使KMT2C的S4588位磷酸化，从而影响KMT2C与ETV5的结合，促进KMT2C入核；继而KMT2C与转录因子结合入核增加后可以显著增强免疫相关GTP酶IRGM基因启动子区的H3K4me3水平，使IRGM转录和表达水平增高。除与固有免疫相关之外，目前发现IRGM还可以在肿瘤等多种疾病中调控细胞自噬。该研究在临床上也证实了TAOK3在食管鳞癌组织中明显高表达，并且其表达与肿瘤分期以及患者的预后呈正相关。
文章模式图（图源自Advanced Science ）
SBI-581是TAOK3的特异性抑制剂，通过结合TAOK3激酶结构域抑制蛋白激酶的活性。该研究进一步证实了SBI-581显著抑制TAOK3在食管鳞癌中的作用，发现SBI-581通过抑制TAOK3对KMT2C的S4588位点磷酸化最终减少KMT2C的入核和IRGM的表达。并且，本研究还首次发现SBI-581可以提高顺铂药物对肿瘤的治疗效果，成为潜在新的药物靶标，有望在临床上帮助对铂类化疗药物抵抗的食管鳞癌患者。
