镰状细胞贫血症血红蛋白扫描电镜图
通过保持血液总是新鲜的，关闭某个基因可有助治疗镰状细胞病。这种疾病是成年血红蛋白的变异造成的，而非胎儿血红蛋白变异。靶定负责胎儿血红蛋白向成年血红蛋白切换的基因BCL11A，可在小鼠中有效消除此病状。
在血红细胞内，变异的成年血红蛋白形成长的镰状链。含有这些链的细胞会阻塞小的血管，使组织缺氧并导致痛感。在严重病例中，镰状细胞病可致人死亡。不过，使机体重新产生胎儿血红蛋白可缓解病症。
这是因为胎儿血红蛋白不形成镰状链。不过，胎儿血红蛋白仅在子宫内发育期及出生后6各月中在机体内产生，相比于成年血红蛋白，它对氧气具有更高的亲和性，对发育中的胎儿从母体血液中获取氧气非常关键。
波士顿哈佛医学院的Stuart Orkin和同事对通常会表现出类似镰状细胞病的小鼠进行了BCL11A 敲出。结果，这些小鼠产生胎儿血红蛋白的数量比正常小鼠高出20倍，且它们的血液里几乎不再有镰状细胞。它们的脾脏和肾——这些器官很容易受到这种疾病的影响——几乎完全康复。
敲出BCL11A 的基因疗法理论上在人体中可产生相似的效果。特定设计长度的RNA注入至血流后可与BCL11A 基因结合并使其沉默。不过这种方法会很昂贵且没有大范围实际操作的可能性。“长期目标是希望有一种药物能够有效阻断BCL11A 的功能。”Orkin说。“这是一个更具挑战性的方法，不过能够应用到更多的人。”
在过去，已经有建议设计其他用来增强胎儿血红素产生的疗法。尤其是药物hydroxyurea使用广泛，但是其具有很多副作用，包括使白血细胞水平降低。
不过Orkein对hydroxyurea主要关注的是，其在身体中的影响还未完全被人了解。“我们不知道它是如何起作用的。对有些病人它有效，而其他病人又无效。效果无法预测。”他说。“我们的方法抓住了真正的机理。它实际上就是沉默抑制胎儿血红蛋白的基因。”
相关英文论文摘要：
Correction of Sickle Cell Disease in Adult Mice by Interference with Fetal Hemoglobin Silencing
Persistence of human fetal hemoglobin (HbF, α2γ2) in adults lessens the severity of sickle cell disease (SCD) and the β-thalassemias. Here, we show that the repressor BCL11A is required in vivo for silencing of γ-globin expression in adult animals, yet dispensable for red cell production. BCL11A serves as a barrier to HbF reactivation by known HbF-inducing agents. In a proof of principle test of BCL11A as a potential therapeutic target, we demonstrate that inactivation of BCL11A in SCD transgenic mice corrects the hematologic and pathologic defects associated with SCD through high-level pancellular HbF induction. Thus, interference with HbF silencing by manipulation of a single target protein is sufficient to reverse SCD.
英文论文链接：https://www.sciencemag.org/content/early/2011/10/12/science.1211053
