也叫蛋白质的翻译后修饰，通常是蛋白质在核糖体由RNA翻译出来之后，受到特定的信号的刺激才发生。共价修饰分为两大类，一类是将小分子、或者小的蛋白质通过共价键与蛋白质特定的氨基酸残基结合，另一类是蛋白质主链可以被特定的酶在特定的位置切断，比如MHC复合物识别的短肽段，就需要先利用蛋白酶体将外源的蛋白质切成短肽。
蛋白质的共价修饰已经发了四个炸药奖，第一个是1992年发给磷酸化的发现，第二个是2001年CDK/Cyclin介导的磷酸化在细胞周期的功能，第三个是泛素化调控蛋白质降解(化学奖)，第四个是2002年Caspase介导的蛋白质切割和细胞凋亡。饶毅教授以前讲过21个值得拿奖的工作，其中一个发现PKC的Yasutomi Nishizuka (西塚泰美)，如果不是因为05年死掉了，也有机会拿奖。由此可见共价修饰的重要性。
共价修饰还有几个工作可能有机会拿奖。第一个就是酪氨酸的磷酸化修饰与结合。发现酪氨酸激酶的是Tony Hunter，是目前活着的、公认的Kinase King。酪氨酸激酶与癌症的关系很大，例如其中一个EGFR，在肺癌等肿瘤里都是一个非常好的药靶。针对一种白血病的药物STI571，或者叫Gleevec，其作用的靶点是一个融合基因BCR-ABL, ABL就是个酪氨酸激酶。此外，另一个生猛的学者Tony Pawson，发现一类结构域SH2能够结合酪氨酸的磷酸化位点。这种结构域目前已发现10类。酪氨酸磷酸化目前有几个说不清的地方。第一，真核生物的细胞里，70%的磷酸化位点是丝氨酸位点，20%多是苏氨酸位点，实验证据表明酪氨酸的磷酸化位点只占6%。很难想象6%的东西能有多大的功能？就算有功能，也不应该是主流，对不对？如果这6%没有太大的功能，那这个奖是发不出去的。第二，酪氨酸在酵母里没有，只在多细胞生物(metazoan)才有，这些东西是怎么进化出来的？如果说这个东西有用处，是必须的，那为什么单细胞生物没有进化出来？如果多细胞生物里是必须的，那功能是什么？这两个问题是无法回避的，如果没有妥善解答，很难想象会发炸药奖。
另一个工作是乙酰化。有兴趣的可以看这篇文章“Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase”，这就是著名的“吃的少，活得久”的理论依据，吃的少，乙酰化水平会被降低，使得新陈代谢速度降低，从而降低细胞凋亡的速率，尤其是不可恢复的神经细胞的凋亡速率，自然就达到长寿的目的。这个不是开玩笑，很多严肃的学者，都认为研制长生不老药是可能的，其作用的靶点，就是第二类的去乙酰化酶SIRT家族。去年复旦大学在同一期Science发了两篇文章讲乙酰化和代谢的关系。这一块如果能做出药来，或者至少说明长生不老可能达到的机理，那也可以发奖了。
还有两个属于机会很渺茫的。一个是SUMO化。属于类泛素化。当时刚发现的时候大家还是很激动的，后来就发现其实SUMO化是很弱的，一般100个蛋白质分子，能有1、2个分子被SUMO化修饰就很好了。所以大家现在的观点，认为SUMO化只是蛋白质功能的微调因子，功能太弱是不大可能拿奖的。另一个是棕榈酰化Palmitoylation，这个修饰是唯一的可逆的饱和脂修饰，但是可惜的是，功能也比较弱，例如目前没有发现其跟癌症有关系，在神经退行性疾病里有那么一点点作用。还是老规矩，功能太太弱就没机会拿奖了。
蛋白质的甲基化有一定的机会拿奖。因为过去一直认为甲基化是不可逆的，直到06，07年发现去甲基化酶。甲基化做的很不好，功能稀里糊涂的，如果没有什么重大的发现，拿奖是没有可能的。
回到修饰本身。修饰一般需要上游的酶去识别底物特定的linear motif，一般只有3~15个氨基酸的长度。生物信息学里，相似，或者保守，是一个唯一通用的原理。做计算的依据就是相似性，或者说，万物起源唯一的话，必然会有相似性。目前，蛋白质整体的相似性，是可以通过BLAST来评估的，比如两个蛋白质的序列很相似，那么我们可以认为两个蛋白质具有相似的功功能。后来，另一个基于功能结构域的方法被开发，功能结构域一般长度是50-500个氨基酸，具有完整的三级结构和功能。例如Alex Bateman等人的工作Pfam，能够很好地鉴定蛋白质里的功能结构域，一般通过序列分析发现有某个功能结构域，即可判断其具有某种功能，可信度极高。从理论来上讲，蛋白质完整序列和功能结构域上的相似或者保守，都算是大尺度的相似，举个例子来说，你看见两栋楼，一模一样，其中一栋是生物楼，你会不会判断另外一栋也是生物楼？我想你不会，因为很有可能这是个物理楼。蛋白质蛋白质则不一样，如果两个长相相似，你的的确确可以认为两者功能也相似。对于共价修饰的motif，可以想象成大楼里的电灯开关，如果你看到一个开关和另一个不知道是不是开关的一模一样，你会认为这也是开关吗？我想你必然会认为，是的。但是奇怪的是，对于蛋白质，经常不是。或者说，我们没有好的办法预测它究竟是还是不是。
所以，这就是我关心的问题，为什么蛋白质在整体和结构域的尺度(调控不会太精细)，我们能够很好地预测，而对于调控最精细的motif，我们的预测却很糟糕呢？再进一步，蛋白质发挥功能并不是靠整体，主要还是靠功能结构域和motif，而motif又是最动态、最精确的单元。可奇怪的是，比如研究报道某个基因与癌症有关，确实有关，但没有人报道某个motif或者调控的过程与癌症有关。举个例子来说，EGFR跟肺癌等癌症有关，可EGFR通过什么方式与癌症关联？磷酸化？它磷酸化哪个蛋白质的哪个位点导致癌症？如果我们能够找到这样的例子，将这样的调控关系转移到正常的细胞里，能够诱导出癌症，那么，这才能说清楚修饰的功能。结论就是，我们需要继续努力，探索共价修饰的分子机理，能够很好地预测共价修饰motif，能够发现在癌症或疾病中其决定功能的调控关系，并且验证。
