全球首个早期肺癌头对头对比分子残留病灶检测策略的前瞻性临床研究结果

2023-09-12 10:38 · 生物探索

一项个性化的肿瘤信息技术，患者特异性预后和潜在治疗标志物跟踪(PROPHET)，使用50例患者特异性变异的深度测序来检测分子残留疾病(MRD)，检测限为0.004%。

局限性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗通常以治愈为目的早期发现疾病复发，有利于提高治愈率，延长生存期。目前手术后的常规临床监测包括一系列放射成像。然而，由于其灵敏度低、辐射暴露和对设备设施的需求，因此对术后动态监测的需求尚未得到满足。

2023年9月7日，北京大学王俊、陈克终及燃石医学Zhang Zhihong共同通讯在Cancer Cell（IF=50）在线发表题为“Individualized tumor-informed circulating tumor DNA analysis for postoperative monitoring of non-small cell lung cancer”的研究论文，该研究报道了一项个性化的肿瘤信息技术，患者特异性预后和潜在治疗标志物跟踪(PROPHET)，使用50例患者特异性变异的深度测序来检测分子残留疾病(MRD)，检测限为0.004%。

PROPHET和最先进的固定面板试验应用于来自181名前瞻性纳入的早期非小细胞肺癌患者的760份血浆样本。PROPHET对循环肿瘤DNA (ctDNA)的基线灵敏度更高，为45%。它在预后分析中优于固定面板试验，并且显示放射学证实复发的中位提前期为299天。个体化非典型变异占98.2%，其预后影响与典型变异相似。在辅助治疗的决策点上，提出的肿瘤-淋巴结-转移-血液(TNMB)分类比TNM分期更能预测预后。PROPHET显示了评估辅助治疗效果的潜力，并可作为模棱两可的放射诊断的仲裁者。这些发现突出了个性化癌症技术在MRD检测中的潜在优势。

在检测ctDNA方面的最新进展显示，在反映MRD和监测非转移性癌症(包括NSCLC)患者的复发方面有希望。然而，MRD检测面临许多技术挑战。血浆中检测到的突变的变异等位基因分数(VAF)反映了ctDNA的释放量，通常与肿瘤体积成正比。在以治愈为目的的治疗后，由平均VAF计算的残留疾病的ctDNA信号在NSCLC中下降到0.1%-0.003%，而ctDNA在大多数患者中无法检测到。检测极低的ctDNA浓度也受到有限的采血量和/或低量的无细胞DNA的阻碍。因此，检测灵敏度对于低疾病负担患者的MRD监测至关重要。

应用于ctDNA检测的技术大致可分为肿瘤信息和肿瘤不可知论两大类。MRD检测的灵敏度理论上可以通过对相应肿瘤组织的遗传分析信息的先验知识（肿瘤告知）来提高，从而能够监测血浆样品中先验肿瘤细胞携带突变的存在，与没有肿瘤突变事先信息（肿瘤不可知）的变异调用相反。在肿瘤知情的MRD检测中，使用个性化检测和固定面板检测。这种个性化的方法允许对已知存在于肿瘤中的突变进行更深层次的测序，从而成倍地增加捕获和鉴定携带靶向突变的ctDNA片段的机会。

TRACERx研究使用个性化检测，针对每位患者多达200个变体，达到99.3%的特异性，并显示在82.2%(37/45)原发肿瘤复发的患者中，在复发时或之前检测到ctDNA在最新的更新中，作者声称在4.6年的中位随访时间后，非复发性NSCLC患者的总体中位预诊时间为119天，纵向特异性达到95%。最近，LUCID研究使用个性化的分析方法，追踪每位患者多达48个变异，并报告64.3%的临床复发患者在治疗后存在ctDNA。由于研究队列之间的差异，直接比较不同MRD检测方法的敏感性和特异性提出了很大的挑战。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

最近的研究一致观察到，手术后MRD的存在与较短的无病生存期(DFS)密切相关(标志性风险比[HR]: 3.95 - 14.8;纵向HR: 8.55-50)。然而，仍有几个重要问题有待阐明。首先，考虑到准确性和便捷性，在地标处的最佳MRD测试时间点是什么?其次，当MRD阳性/阴性状态在里程碑或监测场景中被确定时，复发或保持无复发的几率如何随时间变化? 第三，追踪典型突变(一级和二级)对MRD监测很重要，这是直观和公认的。然而，通过在MRD监测中添加非典型突变(非I级和II级)，可以获得多少额外的灵敏度?从非典型突变中检测到的MRD阳性是否也可以作为典型突变预测预后不良？第四，MRD一直被报道为复发监测的前奏放射检测，提前期为3-7个月。因此，在放射学发现不明确的情况下，这种MRD测试是否能帮助做出更早、更准确的临床决定，这将是一个有趣的问题。

在此，该研究报告了一项针对早期非小细胞肺癌患者的前瞻性研究结果，旨在研究PROPHET技术在手术后、部分患者和复发后检测ctDNA的临床应用。总之，基于患者特异性肿瘤的ctDNA术后监测分析支持ctDNA检测在检测非小细胞肺癌残留疾病和复发方面的临床应用。这可以作为一种敏感的工具，用于识别复发风险高的患者，帮助诊断困难的患者，甚至监测临床复发后的治疗效果。该研究强调了患者特异性肿瘤MRD分析的潜力，可以为个性化治疗决策提供精确的患者分层。

文章来源“iNature”

关键词：早期肺癌头对头