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肠道对于维持人体的能量平衡至关重要。肠道细胞吸收食物成分或分泌激素，能够对营养和营养平衡变化做出快速反应。肠道干细胞不断更新，并具有发育成所有类型肠道细胞的能力，对于消化系统的自适应性至关重要。在成年人中，肠细胞每五到七天就再生一次。
然而，长期不健康的饮食，如高糖、高脂饮食，会破坏肠道系统的适应性，并可能导致肥胖、2 型糖尿病和胃肠癌的发生。然而，目前尚不清楚饮食如何影响肠道干细胞的「命运」。
近日，来自德国亥姆霍兹糖尿病中心的研究人员在 Nature Metabolism 上发表了题为 Diet-induced alteration of intestinal stem cell function underlies obesity and prediabetes in mice 的研究性文章，使用小鼠模型研究了高糖高脂饮食对肠道干细胞的影响，揭示了饮食诱导的肠道干细胞功能改变是小鼠肥胖和糖尿病前期的基础，这些发现为开发治疗肥胖和糖尿病的药理方法提供了重要的依据。
图片来源：Nature Metabolism
研究内容
高糖高脂饮食改变了肠道干细胞谱系分配和区域特性
研究者首先注意到，高热量饮食下，小鼠小肠的长度和大小都大大增加。为了剖析高糖高脂饮食对肠道干细胞谱系的代谢影响，研究者对来自对照饮食和高脂高糖饮食喂养的小鼠的 27687 个肠道干细胞进行了单细胞 RNA 测序并分析后，发现在高脂高糖饮食喂养的小鼠上，肠道干细胞分裂和分化明显更快。
进一步的数据分析表明高糖高脂饮食促进了吸收和杯状细胞谱系的形成，并促进了近端细胞的特征，表明肠道调整细胞类型的组成和特定的细胞功能，使其适应肠道中可用的营养。
图片来源：Nature Metabolism
肠道干细胞谱系分配的改变对肠道绒毛细胞组成的影响
接下来，研究者使用双荧光标记的 Foxa2nEGFP-CreERT2/+；Gt(ROSA)26mTmG/+ 小鼠，以确定肠道干细胞的变化如何影响肠道绒毛的细胞组成。为了确定致高糖高脂饮食对肠道干细胞谱系分配的影响，研究者分析了小鼠肠道绒毛中成熟肠上皮细胞、杯状细胞和肠内分泌细胞的丰度。
结果显示，在高糖高脂饮食的小鼠中，杯状细胞数量大幅增加。该结果表明，在高糖高脂饮食下，小鼠产生了更多的杯状细胞和近端型肠细胞，这导致肠道黏膜的形态变化和脂肪酸转运和吸收的增加。同时，在高糖高脂饮食的小鼠中，更长条带的出现频率更高，表明肠道干细胞和祖细胞增殖增加，或是细胞更新增加。
图片来源：Nature Metabolism
高糖高脂饮食改变了肠道内分泌细胞谱系的分配
肠道内分泌细胞会分泌多种肠道激素，不同的肠道激素是食物摄入以及肠-脑-胰腺轴全身代谢的关键调节剂，同时目前已知激素失衡与代谢综合征有关。因此，研究人员还研究了肠道中的稀有细胞类型，例如分泌激素的细胞。他们发现高糖高脂饮食的小鼠会导致肠道中产生血清素的细胞减少。这会导致肠道惰性（糖尿病的一种典型症状）或食欲增加。此外，这些吸收饮食中营养物的肠道细胞适应高脂肪饮食，它们的功能增加，从而直接促进体重增加，最终导致肥胖和前期糖尿病。
图片来源：Nature Metabolism
高糖高脂饮食诱导肠道干细胞和祖细胞的过度增殖
在高糖高脂饮食条件下，Ngn3+祖细胞数量增加，绒毛长度增长，以及肠上皮细胞和杯状细胞谱系丰度增加。那么，这种现象是否是由细胞增殖增强导致的呢？为了检测这一点，研究者使用了细胞周期特征评分确定了增殖的细胞，该评分将每个细胞确定到细胞周期状态（G1、S 和 G2M）中。结果显示高糖高脂饮食主要增加 G2M 期细胞的比例，表明高糖高脂饮食改变细胞周期动力学。
此外，一些与 S/G2M 细胞周期评分相关的基因，包括已知的细胞周期调节因子 Ccnb1、Cenpa、Dut、Pbk 和 Smc2，在高糖高脂饮食下的增殖细胞中差异表达，进一步表明肠道干细胞和祖细胞增殖速度增加。
图片来源：Nature Metabolism
高糖高脂饮食上调脂肪酸合成和 Ppar 信号
由于相关信号通路的上调与许多癌症中肿瘤生长的加速有关。饮食会影响代谢信号，导致肠道干细胞过度生长，因此最终增加患胃肠癌的风险。该研究通过通路富集分析以及转录组数据分析显示，高糖高脂饮食可以导致脂肪酸合成和 Ppar 信号通路上调。
图片来源：Nature Metabolism
总结
本文通过整合原位代谢组学、单细胞转录组学以及靶向蛋白质表达分析，发现高糖高脂饮食诱导肠道干细胞和祖细胞过度增殖，增强肠道干细胞分化和细胞更新，并改变小鼠肠道干细胞和肠上皮细胞的区域特征。而且，祖细胞和肠内分泌细胞类型增加，产生血清素的细胞减少。同时，高糖高脂饮食导致的增加的脂肪酸合成、Ppar 信号传导和 Insr-Igf1r-Akt 通路与粘膜变化相联系。
这一发现为高热量饮食促进肥胖、糖尿病以及肿瘤生长提供了一个新的理解角度，也为预防、阻止或逆转肥胖和糖尿病提供了新的方向。研究负责人 Heiko Lickert 在总结时这样说道，「我们的发现对于开发替代的非侵入性疗法至关重要，通过有针对性地调节血清素水平，可以在激素水平上进行调整，从而开发新的非侵入性疗法」。
更好且更简单的方法是——管住嘴，少吃高糖、高脂类食品！
