本文转载自“丁香学术”微信公众号
据统计，癫痫影响全球约 1% 的人口，其中 1/3 患有难治性癫痫或存在耐药性。除了癫痫发作及其相关的并发症，癫痫患者还会经历发作间期癫痫样放电（Interictal Epileptiform Discharges, IEDs）。IEDs 由短暂的、同步的神经群放电引起，这些 IEDs 与癫痫发作频率和认知受损有关。因此，针对 IEDs 相关的干预措施可为癫痫及其相关并发症的疗法提供新的见解。
越来越多的证据表明，音乐，作为一种非侵入性、非药理学的神经调节方式，是一种与 IEDs 相关的干预方法。比如说，莫扎特的 D 大调双钢琴奏鸣曲（K448）已经在一些脑电图和磁共振成像研究中被证明可以减少发作性和间发性癫痫的活动。虽然效应大小不同，但一项 meta 分析结果显示，大约 84% 的受试者在莫扎特的 K448「听疗」期间有显著的 IED 减少。
此外，除了莫扎特的 C 大调钢琴奏鸣曲（K545）之外，K448 的治疗效果是其他音乐刺激无法复制的。莫扎特特定钢琴曲对癫痫治疗作用具有特别的作用，然而，其内在的驱动属性仍然不为人知。由于 K448 的作用机制尚不清楚，所以过去的研究结果也不尽相同，因此这些作用不同的研究方案也不能被人们普遍接受。
2021 年 9 月 16 日，美国达特茅斯盖泽尔医学院的研究团队在Scientific Reports 发表了题为 Musical components important for the Mozart K448 effect in epilepsy 的研究，系统评估了莫扎特的 K448 对大脑神经网络的影响，并揭示了「莫扎特 K448 效应」的时间依赖性等。这项研究揭示了莫扎特的 K448 是如何治疗癫痫的，这可能会促进新的、无创的音乐疗法的发展，以更好地应用于难治性癫痫的治疗。
（图片来源：Scientific Reports）
主要研究内容
难治性癫痫患者 IEDs 的检测
研究人员招募了 16 名接受难治性癫痫临床监测的神经外科受试者，并使用脑电图机来监测和计算受试者特定的 IED 率。为了确定持续时间是否是诱发「莫扎特 K448 效应」的重要因素，研究人员将「音乐刺激」时间分为 15 秒（Group 15）或 90 秒（Group 90）。
（图片来源：Scientific Reports）
他们检测了 15 秒组和 90 秒组的对照期之间的 IEDs 频率，发现两者并无显著差异。
（图片来源：Scientific Reports）
整体 IED 的减少取决于 K448 的持续时间
后续结果显示，在接触原始版本的 K448 的 90 秒内，无论是癫痫发作区内还是区外，整体 IED 发生率均显著降低。不过这一效应仅发生在 90 秒组，15 秒组的 IED 发生率无显著降低。
在评估 90 秒组的数据时，将 90 秒分成了 6 个 15 秒窗口，他们发现 IED 的发生率只有在持续至少 30 秒后才会出现下降。小于 30 秒的所有窗口都观察不到显著的 IED 减少。聆听 K448 达 30 至 90 秒，和全脑癫痫相关电活动尖峰数量平均降低 66.5% 相关。
将同样的程序应用于瓦格纳的《罗恩格林》（第一幕前奏），结果显示所有时间段都没有表现出 IED 发生率的显著降低。此外，所有其他类型音乐刺激的评估也没有显示出显著差异。
（图片来源：Scientific Reports）
K448 优先减少双侧额叶区 LED 发生率
接下来，他们研究了受试者大脑特定区域 IED 速率的变化情况，以此定位「莫扎特 K448 效应」的作用部位。结果显示双侧额叶皮质 IED 显著减少，而其他所有脑区观察到的 IED 减少均并无显著性差异。已有研究表明该脑区参与调控情感反应。
（图片来源：Scientific Reports）
较长的 K448 节段的过渡增加了额叶 θ 波的活动
研究人员对莫扎特的 K448 的嵌套结构成分进行了声学分析，分成了若干个片段，这些片段的界限与专业音乐家对乐谱的注释相吻合。
由于两个节段之间的过渡是唯一具有显著 IED 效应的区域，因此接下来他们分析了节段边界和额叶活动之间的联系。结果发现，当被试听到 K448 一段长而重复的乐节结尾时，前额叶皮质区 θ 波的活动增加。过去的研究认为，θ 波活动或与对音乐的积极情感反应有关。
（图片来源：Scientific Reports）
结语
总之，目前的研究结果表明，莫扎特 K448 音乐刺激可降低顽固性癫痫患者癫痫发作区内外的 IED 发生率。莫扎特「K448 效应」在唤起治疗性神经反应方面的下限约为 30 秒，为双侧额叶区域 IED 的显著减少提供了证据，并暗示了由额叶皮层调节的情绪网络的激活。
这项研究提出了一种无创的干预策略来应对癫痫，可缓解 IED 相关并发症。同时，本研究也支持未来与莫扎特 K448 相似结构特征的其他奏鸣曲的研究，因为它们也可能对癫痫具有治疗潜力。
综上所述，在这项研究中，研究人员观察到无创音乐刺激与难治性癫痫患者发作间期活动减少之间的关联，提供了对颅内机制的深入探索证据。
参考资料：
1.Quon et.al Musical components important for the Mozart K448 effect in epilepsy. Scientific Reports (2021).
2.Kwan, P., Schachter, S. & Brodie, M. Drug-resistant epilepsy. N. Engl. J. Med. 365, 919–926 (2011).
3.Rauscher, F., Shaw, G. & Ky, C. Music and spatial task performance. Nature 365, 611
