为何有些疫苗终生有效、新冠疫苗加强接种却成必然?!顶刊NEJM为此连发两文

2021-10-09 11:20 · 王宇歌 谢琰臣

2021年10月6日,最知名医学期刊新英格兰医学杂志(NEJM)连发两文,集中讨论了新冠疫苗的免疫应答衰减及加强接种的必要性。

本文转载自“Hanson临床科研”微信公众号

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(图源:visualcapitalist)

人类历史上,曾多次面临着被瘟疫毁灭的境地;直到,人类发明了疫苗这个扭转了抗疫战争的武器。麻疹疫苗可以提供终生的保护,水痘疫苗可以提供10-20年的保护,破伤风疫苗保护力能达10余年。

新冠疫苗怎么样?

2021年10月6日,最知名医学期刊新英格兰医学杂志(NEJM)连发两文,集中讨论了新冠疫苗的免疫应答衰减及加强接种的必要性。疫苗诱导的抗体是预防感染的第一道屏障,抗体水平的变化,也就成为疫苗保护力的最重要生物标记。所以以色列卫生部更新报道了一项前瞻性队列研究,专门观察了4868名医务人员接种BNT162b2 mRNA疫苗6个月后的抗体水平。

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该研究发现,接种两剂疫苗后IgG抗体滴度在前三个月下降迅速,而后下降减缓;同时,IgG滴度与中和抗体水平相关性也主要取决于第二剂接种了多久。

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(随时间延长,抗体水平明显下降。图源:NEJM)

由此,以色列研究者得出结论:在疫苗接种6个月后,针对新冠病毒的体液免疫(抗体)显著降低;并且在男性、65岁以上和免疫功能障碍的人群中下降更明显。

对此,研究人员写到:很多疫苗(如针对麻疹、腮腺炎和风疹的疫苗)诱导的中和抗体水平下降非常缓慢,每年仅为5%-10%的降幅。而针对新冠病毒的疫苗诱导的抗体则下降得太快了。保护我们的抗体水平如此快、这么明显地降低,确实令人担忧:接种的疫苗是否还能够保护我们?

Weill Cornell–Qatar的研究者在NEJM杂志同期报道了卡塔尔接种BNT162b2(n=947,035)和mRNA-1273(n=564,196)后疫苗保护力随访研究。

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针对卡塔尔的人员研究发现,第二次接种BNT162b2后一个月对预防所有感染保护力为77.5%,之后下降,到了接种后4个月为51.7%,在5-7个月时仅为17.3%-22.5%。

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(疫苗预防感染和重症的保护力。图源:NEJM)

好在,疫苗对于预防重症感染(包括危重症)的保护力变化不大。接种一个月时,疫苗预防重症(包括危重症)的保护力为96%,在6个月内维持稳定,在83.7%以上。针对卡塔尔的研究者认为:完全接种疫苗的半年内,疫苗预防重症或者病死的保护力持续存在;但是,很大一部分疫苗接种者会失去预防感染新冠的保护,后者会导致新的传染潮。

研究者也指出,疫苗预防感染的保护力降低,也与疫苗接种者的非疫苗防护状态有关。完全接种疫苗的人更容易放松如戴口罩等防疫措施,由此也会导致感染几率增高。所以,该研究的提示是,即使完全接种疫苗者,也需要坚持预防感染的措施,如戴口罩、减少聚集等。同时,也给出了疫情波动原因的解释,及干预手段的建议:加强接种。

这两项研究,再次回答了我们被问最多的问题:是否要接种加强针?美国埃默里大学的生物学教授Rustom Antia曾把疫苗的作用分为三种:

A,预防感染及病毒传染(最理想);

B,预防重症及病毒传染;

C,只能预防重症(最无奈)。

NEJM上最新发表的这两篇文章,加上之前的数据,已经坐实了:我们需要加强接种。

以色列从2021年7月30日开始接种第三针BNT162b2 mRNA疫苗作为加强针。美国也在继给予免疫功能障碍人群加强接种后,于9月23日开始对65岁以上老年人、有基础疾病成年人、及高危感染职业的成年人给予BNT162b2 mRNA疫苗加强接种,甚至疾控中心主任罕见否决专家决议,增加了加强针的适用人群。

而根据美国疾控中心的数据,已有600万美国人接种了第三针BNT162b2,接种速度甚至高于第一针疫苗接种时的速度。而福奇博士很早就指出:我们每个人都会需要加强针。除了加强针,很多朋友还问:需要每年都接种一针、甚至多针新冠疫苗吗?为什么新冠疫苗不像其他疫苗一样维持十几年甚至终生的保护力?

疫苗的保护力取决于疫苗诱导的免疫应答水平、产生的抗体衰退速度、感染部位及病原体突变速度。中和抗体水平与疫苗保护力的关系已经非常确凿。不同疫苗诱导的中和抗体水平,非常显著地与其预防感染的保护力呈正相关。同时,正如这两篇NEJM研究所示,中和抗体的降低,也直接与保护力降低相关。

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(Hanson收集整理)

新冠疫苗之所以无法有效预防感染,主要还是由于抗体水平快速降低,而预防感染所需的抗体水平较高。相对而言,接种麻疹疫苗后产生的抗体消退就非常缓慢;破伤风疫苗诱导的抗体消退较快,但是破伤风疫苗诱导的抗体水平极高,所以抵消了抗体快速降低的影响。

除此之外,新冠病毒主要通过鼻腔进入到人体,而这个位置属于循环的末梢,鼻腔的中和抗体相对肺脏等器官低很多。在面对Delta突变株这种繁殖力极强的病毒时,鼻腔有限的抗体就不够用了。

最后一个关键因素,也是最令人担忧的,就是病原体的突变速度。根据英国医学杂志的报告,麻疹、腮腺炎、风疹和水痘等病原体几乎不会发生突变,而新冠病毒在不到2年内,就已经形成了至少8种需要重点关注的突变株,包括成为历史上传染性第三强的Delta突变株。

不过,令人闻之变色的Delta突变株,其实也建立起对人类的一个另类保护。因为目前未发现Delta突变株发生免疫逃逸,而Delta突变株超强的传播性,使得只要Delta突变株出现,其他毒株很快就会消退甚至消失,包括出现了严重免疫逃逸的Beta突变株。

所以,从疫苗有效性角度,Delta突变株帮人类清除了已有/潜在的发生免疫逃逸的毒株。也就是说,尽管人类目前已有的疫苗预防Delta感染保护力降低,但是仍然能够有效预防重症。

根据上述四个因素,越来越多的科学家支持,如以色列这样更广泛地加强接种是控制疫情的重要策略。是否需要更多定期接种,则会取决于当时的疫情。面对疫苗预防保护力降低的情况,异源混合接种更需要受到重视。

已有的研究显示,“先接种ChAdOx1 nCoV-19、然后用BNT162b2强化接种”这种异源混合接种显著优于同源接种;Nature杂志于2021年7月26日从机制上做了探索,认为这种混合接种,可以诱导出更强大的体液免疫(mRNA疫苗优势)和细胞免疫(腺病毒载体疫苗优势);远超任何一种同源疫苗给药策略所能达到的效果。

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 (图源:Nature)

从理论上,我们更看好灭活病毒疫苗+mRNA疫苗的异源混合接种模式,更有助于达到长期预防疫情复燃、短期有效控制疫情的效果。也非常期待能有这方面的研究数据发表出来,以使得疫苗的优势都得到发挥。

参考资料:

1.Waning of BNT162b2 Vaccine Protection against SARS-CoV-2 Infection in Qatar

2.Waning Immune Humoral Response to BNT162b2 Covid-19 Vaccine over 6 Months

3.Studies confirm waning immunity from Pfizer's Covid-19 vaccine