和电影里黑色素瘤基本治不好的情节设定不一样，近年来，得益于靶向治疗（BRAF抑制剂、MEK抑制剂）和免疫疗法（PD-1、CTLA4抗体）的获批上市，黑色素瘤已经成为所有恶性肿瘤中治疗模式变化最快的瘤种，晚期患者的生存率得到了显著改善。但是，这些治疗策略却面临着耐药性问题，大多数患者都有复发的风险。
这是为什么呢？近期，宾夕法尼亚大学和Wistar研究所的科学家们找到了黑色素瘤复发的关键原因——虽然联合疗法能够阻断癌细胞生长的主要途径，但是这些狡猾的细胞会绕过这些封锁，利用其它的通路继续生长、扩散。
“肿瘤细胞很聪明。”文章共同通讯作者、宾夕法尼亚大学艺术与科学学院生物学郭巍教授（Wei Guo）表示，“一旦第一个途径被药物阻断了，它们会转向其他途径，从而导致疾病‘卷土重来’，甚至于更凶猛。”
靶向治疗的瓶颈：肿瘤耐药性
约一半的黑色素瘤源于BRAF基因的突变。BRAF是MAPK/ERK信号通路中的关键蛋白激酶，一旦发生突变，会过度活跃，从而导致细胞过度生长。
所以，科学家研发出抑制BRAF的靶向药物，并取得了一定的疗效。但是，并不是所有的患者都响应该药物，而且即便是疗效明显的患者，也几乎都不可避免地出现了耐药性问题。
为了提高BRAF抑制剂的效果，科学家们又锁定了MAPK/ERK信号通路中另一个关键酶——MEK，并开发出MEK抑制剂。BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合用药，是迄今为止治疗晚期黑色素瘤的最佳治疗方案之一。但是，这些效果都是暂时的。
肿瘤的狡猾 VS人类的智慧
几年前，郭巍教授和其博士后Hezhe Lu发现，相比于其他肿瘤细胞，具备耐药特性的黑色素瘤细胞更具有侵略性。为了解析耐药性发生的原因，郭巍教授和团队分析了BRAF抑制剂或者BRAF/MEK抑制剂组合治疗前后肿瘤细胞的变化。
他们发现， 仅仅使用BRAF抑制剂会重新激活ERK（位于主要信号通路中BRAF的下游），从而瓦解药物对肿瘤的抑制作用。
但是，在与Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任Meenhard Herlyn、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学徐小威教授（Xiaowei Xu）团队合作中，却找到了不一样的机制——在许多细胞系和患者肿瘤样本（对联合治疗产生耐药性）中， ERK并未被激活。相反，另一条由PAK酶调控的平行通路被激活了。
最新研究表明，利用PAK抑制剂治疗对联合疗法产生抗性的肿瘤细胞，能够重新压制它们。当研究人员上调PAK蛋白表达量，转移性黑色素瘤细胞会对靶向MAPK通路的抑制剂产生更大的抗药性。PAK蛋白能够通过保护细胞周期、抑制细胞凋亡等多种不同的方式，保护肿瘤细胞的“茁壮成长”。
有意思的是，当研究人员试图将PAK抑制作为一种抵抗肿瘤的策略时，却没有取得预期的效果。“似乎只有当ERK通路被抑制时，PAK蛋白才会‘苏醒’。只有在这种情况下，使用PAK抑制剂，才能看到效果。” 郭巍教授强调道。
对抗肿瘤复发的新策略
由PAK酶家族控制的信号通路有望成为黑色素瘤治疗的新靶点。而这一最新研究对于开发和正确使用PAK抑制剂有着重要指示意义。
“我们的研究提供了一个侧面攻击策略，用于阻止黑色素瘤细胞重新连接信号网络的能力。” Meenhard Herlyn主任认为，“当癌症变得狡猾时，我们需要更加机智。”
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