导读：丙型肝炎是一种影响着全世界约1700万人的慢性感染疾病，可诱发慢性肝病和肝癌。据美国疾病防治中心称，丙肝在美国每年致死率比艾滋病还高。
最新研究发现一种分子结构为抑制丙肝病毒复制的药物研发提供了详细的蓝图，丙肝病毒复制是通过劫持人类细胞机器进行病毒粒子复制。研究结果发表在本周的Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。
找到阻止这个过程的方法能够有效地治疗丙肝的病毒性感染，但是目前还没有相应的疫苗。至今为止，科学家还未发现抑制化合物可直接作用于病毒的RNA——有机体的全部遗传物质。
Thomas Hermann说，是缺乏抑制剂如何锁定病毒基因组目标的具体信息阻碍了更好的药物研发。领导着这个研究团队的Thomas Hermann是圣地亚哥化学和生物化学的副教授，这个研究团队还包括圣地亚哥州立大学的研究人员。该研究团队描述了一种分子的结构，这种分子可诱导病毒RNA打开它铰链状结构的部分，将抑制剂纳入其中，从而阻断丙肝病毒复制的能力。
这种分子来自于一类被称为苯并咪唑用来阻止人类感染细胞的病毒蛋白质生成的化合物。该分子原子水平的三维结构通过X射线晶体学的方法确定，X射线晶体学是一种绘制晶体内原子排列的方法，通过X射线照射晶体引发光束的传播。光束的角度和亮度使得科研人员计算出病毒RNA-抑制剂复合物的结构。
Hermann说，“这个结构可指导设计出更好的药物候选，并且改善已知的苯并咪唑抑制剂。同时，该晶体结构证明了丙肝病毒RNA中的抑制剂的结合袋与蛋白质中的药物结合袋相似。这对打破RNA靶标和传统的蛋白靶标不同，用小分子抑制剂的药物治疗方法很难到达RNA的观念非常重要。
Structure of a hepatitis C virus RNA domain in complex with a translation inhibitor reveals a binding mode reminiscent of riboswitches
Sergey M. Dibrov, Kejia Ding, Nicholas D. Brunn, Matthew A. Parker, B. Mikael Bergdahl, David L. Wyles, and Thomas Hermann
The internal ribosome entry site (IRES) in the hepatitis C virus (HCV) RNA genome is essential for the initiation of viral protein synthesis. IRES domains adopt well-defined folds that are potential targets for antiviral translation inhibitors. We have determined the three-dimensional structure of the IRES subdomain IIa in complex with a benzimidazole translation inhibitor at 2.2 Å resolution. Comparison to the structure of the unbound RNA in conjunction with studies of inhibitor binding to the target in solution demonstrate that the RNA undergoes a dramatic ligand-induced conformational adaptation to form a deep pocket that resembles the substrate binding sites in riboswitches. The presence of a well-defined ligand-binding pocket within the highly conserved IRES subdomain IIa holds promise for the development of unique anti-HCV drugs with a high barrier to resistance.
文献链接：https://www.pnas.org/content/early/2012/03/15/1118699109.abstract
