导读：一项遗传研究有助于解释流感为什么威胁一部分人的生命却对另一部分人仅表现出很微弱的作用。IFITM3似乎是防止感染的第一道防线，研究表明IFITM3活性较低的人群在大流行时可能面临更高的风险，该蛋白起到关键作用以阻止流感病毒和登革热病毒在细胞中的增殖。
单基因突变可影响人类抗流感能力
一项遗传研究有助于解释流感为什么威胁一部分人的生命却对另一部分人仅表现出很微弱的作用。Wellcome Trust Sanger研究所首次确定基因能够影响人类应对流感病毒感染的方式。
研究人员发现，相比于其它突变类型，携带特异突变体IFITM3的个体更可能在流感侵袭时去住院治疗。在机体抵抗流感感染时这一基因起到关键性作用，它的罕见突变体让机体更容易感染严重的流感。这项研究结果发表在《自然》(Nature)杂志上。
关于流感病毒的核心问题是为什么有些人患有严重的感染而另些人并不感染。IFITM3蛋白是一种保护细胞免受病毒感染的重要蛋白质，它被认为在应对H1N1等流感病毒的免疫反应中发挥关键作用。当这种蛋白质大量存在时，肺部流感病毒的扩散受到抑制，但如果该蛋白无效或不存在时，流感病毒会较容易传播，并引起严重的疾病。
该论文的第一作者Aaron Everitt 来自于Wellcome Trust Sanger研究所，他说：“尽管这种蛋白质在限制病毒通过细胞传播的过程中起到非常重要的作用，却很少有人知道它在肺部如何工作。我们的研究作为一个基本组成部分可解释IFITM3的基因和蛋白质为什么关联于病毒易感性。”
这项研究通过基因筛查首次证实IFITM3在人体中的抗病毒作用，它能够阻止流感病毒和登革热病毒在细胞中的增殖。为了证实IFITM3在小鼠中也具有抗病毒作用，研究小组敲除小鼠体内的IFITM3，并发现遗传操作的小鼠一旦感染流感，它们的流感症状会更加严重。研究人员发现，单基因缺失会将温和的流感症状转变成致命的病毒感染。
然后，研究人员对住院的53例流感患者测序IFITM3基因，并发现一些患者具有IFITM3突变体，这是在正常人中的罕见遗传突变形式。这种突变能改变IFITM3基因，进而让细胞更容易受到病毒感染。
来自于麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学的Ragon研究所的Abraham Brass 教授是高级作者之一，他说：“IFITM3似乎是防止感染的第一道防线，我们的研究表明，IFITM3活性较低的人群在大流行时可能面临更高的风险，该蛋白起到关键作用以阻止流感病毒和登革热病毒在细胞中的增殖。”
来自于Wellcome Trust Sanger研究所的Paul Kellam教授是高级作者之一，他说：“总体来说，这些数据表明在人体和小鼠中单一的抗病毒蛋白IFITM3 能明显地改变流感和其它潜在病毒的感染过程。为了充分了解IFITM3的基因和蛋白质如何控制病毒感染的易感性，我们需要更加深入地研究其变异的机制。由于我们能预测突变体携带者对一些病毒的抵抗能力差，所以这项研究对其具有重要提醒作用。我们将了解更多的关于病毒易感性的遗传知识，那些遗传异常的人群会采取相应的预防措施，如接种抗感染的疫苗。”
Wellcome Trust主任Mark Walport称：“最近猪流感大流行中，人们会明显地发现同样的病毒却引起2种不同的结果：大多数人的轻微症状；一部分人的生命受到威胁。这一发现的合理解释是遗传变异会影响不同人应对感染的方式。”
他还说：“这项研究拓展了更多的科学认识——遗传因素以不止一种的方式影响疾病过程，病毒的遗传变异能提高毒力，而病毒寄主中的变异也会危害巨大。”
IFITM3 restricts the morbidity and mortality associated with influenza
Aaron R. Everitt, Simon Clare, Thomas Pertel, Sinu P. John, Rachael S. Wash, Sarah E. Smith, Christopher R. Chin, Eric M. Feeley, Jennifer S. Sims, David J. Adams, Helen M. Wise, Leanne Kane, David Goulding, Paul Digard, Verneri Anttila, J. Kenneth Baillie, Tim S. Walsh, David A. Hume, Aarno Palotie, Yali Xue, Vincenza Colonna, Chris Tyler-Smith, Jake Dunning, Stephen B. Gordon
The 2009 H1N1 influenza pandemic showed the speed with which a novel respiratory virus can spread and the ability of a generally mild infection to induce severe morbidity and mortality in a subset of the population. Recent in vitro studies show that the interferon-inducible transmembrane (IFITM) protein family members potently restrict the replication of multiple pathogenic viruses. Both the magnitude and breadth of the IFITM proteins’ in vitro effects suggest that they are critical for intrinsic resistance to such viruses, including influenza viruses. Using a knockout mouse model, we now test this hypothesis directly and find that IFITM3 is essential for defending the host against influenza A virus in vivo. Mice lacking Ifitm3 display fulminant viral pneumonia when challenged with a normally low-pathogenicity influenza virus, mirroring the destruction inflicted by the highly pathogenic 1918 ‘Spanish’ influenza. Similar increased viral replication is seen in vitro, with protection rescued by the re-introduction of Ifitm3. To test the role of IFITM3 in human influenza virus infection, we assessed the IFITM3 alleles of individuals hospitalized with seasonal or pandemic influenza H1N1/09 viruses. We find that a statistically significant number of hospitalized subjects show enrichment for a minor IFITM3 allele (SNP rs12252-C) that alters a splice acceptor site, and functional assays show the minor CC genotype IFITM3 has reduced influenza virus restriction in vitro. Together these data reveal that the action of a single intrinsic immune effector, IFITM3, profoundly alters the course of influenza virus infection in mouse and humans.
文献链接：https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10921.html
