双向障碍患者就好像坐上了情绪的过山车，时而抑郁，时而狂躁。现在，科学家们发现了一个只和狂躁有关的基因异常。
要么在抑郁中跌倒谷底，要么在兴奋中飞翔，被双相障碍（旧译躁郁症）折磨的病人会在抑郁和狂躁的阶段之间转换。波恩大学（University of Bonn）和曼海姆中央心理健康研究所（Central Institute of Mental Health in Mannheim）的研究人员根据病人数据和动物模型，发现了NCAN基因是如何导致双向障碍中的狂躁症的。
研究结果被发表在了最新一期的《美国精神病学杂志》（The American Journal of Psychiatry）上。
NCAN基因对狂躁症的出现起到重要作用
波恩大学人类遗传研究所主任马尔库·M·内藤（Markus M. Nöthen）教授报告说，“我们已经知道NCAN基因对双向障碍的出现起到重要的作用。不过直到现在，基因和疾病之间的功能联系还没有被搞清楚。”在一项大型研究中，波恩大学和曼海姆中央心理健康研究所领导的研究人员弄明白了NCAN基因是如何成为狂躁症的原因之一的。为了做到这一点，他们评估了1218名双向障碍症患者的遗传数据和症状相关描述。这些病人的狂躁与压抑的组成各不相同。
病人和动物模型的综合数据
研究人员利用病人详尽的临床数据，用统计方法考察了和NCAN特别相关的症状。曼海姆中央心理健康研究所的玛塞拉·里彻尔（Marcella Rietschel）教授说：“很明显，NCAN基因和狂躁症的症状紧密相关，而且特异性也相当强。”然而，数据表明这个基因却不是双向障碍中抑郁阶段产生的原因。
疯狂喝糖水的狂躁小鼠
波恩大学分子精神病学研究所的主任安德烈亚斯·齐默尔（Andreas Zimmer）教授和他的团队研究了NCAN基因作用的分子机理。研究人员把小鼠身上的这个基因“敲除”了。“结果显示，这些小鼠不再有抑郁的行为，只有狂躁的表现”，齐默尔教授说。例如，这些基因敲除的小鼠远比对照组更加活跃，表现出更高水平的冒险行为。除此之外，它们的倾向于显示出更强的寻求奖赏行为（reward-seeking behavior），表现为无限制地饮用研究人员提供的糖溶液。
锂疗法对小鼠的过度活跃有效
最后，研究人员用锂来治疗狂躁的基因敲除小鼠，这也是对人类的标准疗法。“锂的使用完全停止了动物的过度活跃的行为。” 齐默尔教授报告说。所以锂对小鼠的作用和人类相符，人类和小鼠NCAN基因的作用几乎是一样的。之前的研究发现，敲除NCAN基因会导致脑部发育的失调，这是由于Neurocan蛋白（这种蛋白由NCAN基因合成—译注）的合成被终止了。“这种分子缺陷的结果就是，受到影响的个体很明显地在此后发展出狂躁的症状。”齐默尔教授说。
新疗法的机会
现在，科学家们希望对双向障碍的分子联系作更加深入的研究，并研发出新的疗法。“小鼠和人类在这种疾病上的一致性让我们很惊讶，” 内藤教授说，“这一显著差异水平非常少见。”对于狂躁症来说，人和小鼠研究的一致性为进一步的小鼠模型分子研究提供了机会，因为对小鼠的研究很可能应用在人类身上。里彻尔教授相信：“这是研发狂躁症药物的先决条件。”
Studies in Humans and Mice Implicate Neurocan in the Etiology of Mania
Xavier Miró, Ph.D.; Sandra Meier, M.Sc.; Marie Luise Dreisow, M.Sc.; Josef Frank, M.Sc.; Jana Strohmaier, M.Sc.; René Breuer, M.Sc.; Christine Schmäl, M.D.; Önder Albayram, M.Sc.; María Teresa Pardo-Olmedilla, M.Sc.; Thomas W. Mühleisen, Ph.D.; Franziska A. Degenhardt, M.D.; Manuel Mattheisen, M.D.; Iris Reinhard, M.Sc.; Andras Bilkei-Gorzo, Ph.D.; Sven Cichon, Ph.D.; Constanze Seidenbecher, Ph.D.; Marcella Rietschel, M.D.; Markus M. Nöthen, M.D.; Andreas Zimmer, Ph.D.
Objective Genome-wide association has been reported between the NCAN gene and bipolar disorder. The aims of this study were to characterize the clinical symptomatology most strongly influenced by NCAN and to explore the behavioral phenotype of Ncan knockout (Ncan−/−) mice.
Method Genotype/phenotype correlations were investigated in patients with bipolar disorder (N=641) and the genetically related disorders major depression (N=597) and schizophrenia (N=480). Principal components and genotype association analyses were used to derive main clinical factors from 69 lifetime symptoms and to determine which of these factors were associated with the NCAN risk allele. These analyses were then repeated using the associated factor(s) only in order to identify the more specific clinical subdimensions that drive the association. Ncan−/− mice were tested using diverse paradigms, assessing a range of behavioral traits, including paradigms corresponding to bipolar symptoms in humans.
Results In the combined patient sample, the NCAN risk allele was significantly associated with the “mania” factor, in particular the subdimension “overactivity.” Ncan−/− mice were hyperactive and showed more frequent risk-taking and repetitive behaviors, less depression-like conduct, impaired prepulse inhibition, amphetamine hypersensitivity, and increased saccharin preference. These aberrant behavioral responses normalized after the administration of lithium.
Conclusions NCAN preferentially affected mania symptoms in humans. Ncan−/− mice showed behavioral abnormalities that were strikingly similar to those of the human mania phenotype and may thus serve as a valid mouse model.
文献链接：Studies in Humans and Mice Implicate Neurocan in the Etiology of Mania
