近日，中国科学院北京基因组研究所“百人计划”研究员雷红星开展的“阿尔兹海默症致病机制系统生物网络研究”取得阶段性进展，其研究论文Concerted Perturbation Observed in a Hub Network in Alzheimer"s Disease近日在PLoS ONE发表。该文通过对病人易感脑区的转录组数据以及蛋白质相互作用数据进行整合分析，得到了在阿尔兹海默症中可能起到重要作用的核心网络。该核心网络反映了神经细胞对微环境改变的一种调整机制，为设计更有效的阿尔兹海默症药物提供了理论依据。
阿尔兹海默症（Alzheimer"s disease, AD）又称老年痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。其组织病理学特征是细胞外β-淀粉样多肽沉淀（俗称老年斑）以及神经元内由tau蛋白引起的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFT）。在过去的十年里，全基因组基因芯片技术被广泛应用到AD致病机理的研究中。基于功能富集，通路和网络扰动研究，一些公共芯片数据被反复分析，但是寻找更为可靠的重要扰动基因仍是一个极具挑战性的研究方向。
为此，雷红星研究员及其团队将六个脑区的转录组数据以及蛋白质相互作用数据进行整合分析，得到了每个脑区被显著扰动的子网络。由于这六个显著扰动子网络之间存在着显著的交集，研究人员从中提取出了由136个核心基因构成的核心网络，并从多个层面说明了该核心网络的生物学意义。首先，通过与其他神经退行性疾病的转录组数据进行比较分析，研究人员证实了该核心网络存在着AD特异性的扰动。与此同时，核心基因的表达水平与体现患病严重程度的指标数据（MMSE and NFT scores）之间存在着很强的相关性，这一发现说明了该核心网络在一定程度上能够反应AD的疾病进程。此外，研究人员还证实了该核心网络与老年斑和神经纤维缠结的形成、衰老和基因多态性都密切相关。
通过对该核心网络进行生物学功能的分析，研究人员证实神经细胞和突触活动的降低以及死亡相关信号转导途径的改变是神经细胞对微环境改变的一种适应性调整。这一新的发现对于AD致病机理的研究起到了积极的推动作用，为AD药物设计开辟了新的思路。
生物探索访谈：
对于问到扰动基因的概念，雷红星研究员给出的解释是：扰动基因是基因表达量在病人组和正常对照组之间有明显差异的那些基因，也就是说这些基因在疾病情况下被扰动了，但这种扰动是因是果需要鉴别，因此不能简单地说是致病基因。
雷红星团队利用自身计算结构生物学优势条件，选择目前国内基础研究相对薄弱的阿尔兹海默症作为研究攻克目标，致力于解决这个困扰全球3600万患者的疑难病症。对于这个在上个月让辉瑞、强生、礼来数十亿美元投资付之东流的顽症，雷红星团队有她们自己的独特看法。雷研究员表示：现在大多数人接受的AD致病机理可能是错误的，以至于在此理论指导下的研究在最后关头总是难以实现预期效果。雷红星研究团队目前正着力研究的是一种新的致病机理，并致力于在此基础上指导新药开发。我们希望国内研究机构能在这个项目上早日站在国际前列，祝福雷红星团队。
Concerted Perturbation Observed in a Hub Network in Alzheimer’s Disease.
Dapeng Liang, Guangchun Han, Xuemei Feng, Jiya Sun, Yong Duan, Hongxing Lei
In this work, we addressed this issue by deriving critical genes from perturbed subnetworks. Using a recent microarray dataset on six brain regions, we applied a heaviest induced subgraph algorithm with a modular scoring function to reveal the significantly perturbed subnetwork in each brain region.These perturbed subnetworks were found to be significantly overlapped with each other. Furthermore, the hub genes from these perturbed subnetworks formed a connected hub network consisting of 136 genes.
文献链接：Concerted Perturbation Observed in a Hub Network in Alzheimer’s Disease.
