基因组测序技术有望推动胎儿产前诊断大发展
技术发展历程
早在1997年，华裔科学家卢煜明就率先发现孕妇外周血中存在“漂流”的胎儿DNA。胎儿的DNA在受孕后几周内就会出现在母体血浆中，并且随着妊娠而含量提高，在胎儿出生后消失。虽然个体之间存在浓度上的差异，但孕妇血浆中的10%无细胞DNA是来自胎儿的。
这项发现为孕妇及胎儿的多项疾病检测带来新希望，世界多间实验室（如英国国家血液服务）将其用作常规检测之用。这种方法提供了安全可靠的测试方法，有别于过往较高危的测试方法如羊膜穿刺检查等。但目前主要只是用于检测一些遗传疾病，或者特殊的认知缺陷，比如唐氏综合症。
产前无创性检测的最新进展
>>Science公布非侵入性胎儿全基因组重构测序成果
来自美国华盛顿大学，意大利巴里大学等多处研究机构组成的研究小组发表了题为“Non-invasive whole genome sequencing of a human fetus”[1]的文章，成功完成了非侵入性胎儿全基因组重构测序，这种方法为胎儿非侵入性评估所有单基因遗传疾病，开启了一道门。相关成功公布在Science Translational Medicine杂志上。
文章的通讯作者是华盛顿大学基因组科学副教授Jay Shendure，他表示，“这项工作证明了通过单次非侵入性检测，扫描胎儿全基因组，分析超过3000种单基因疾病的可能性。”
亨廷顿氏病，囊性纤维化，以及Tay-Sachs 病等都属于“孟德尔”失序症，都是由单个基因引起的缺陷，这些疾病影响了大约1%的新生儿。
目前进行产前分子遗传诊断主要是用侵入性的取样方法，如羊膜腔穿刺术、胎儿脐血穿刺等，其采样途径、诊断方法对胎儿构成影响，可能造成自然流产、胎儿损伤、羊水持续渗漏感染及栓塞等严重后果。而最新这项研究则通过在怀孕第18.5周，抽取母亲血液样品，以及父亲的唾液样品，就能重构分析出胎儿的DNA。
>>Nature：新技术实现对未出生婴儿的基因组测序
斯坦福大学医学院的研究人员首次只用来自母亲的血液样本完成了对未出生婴儿的基因组测序。
用这种新方法获得的研究发布在7月4日的《自然》(Nature)杂志上，题为“Non-invasive prenatal measurement of the fetal genome”[2]，与华盛顿大学报道的一项研究相关。在那项研究中，采用了斯坦福从前开发的一项技术利用来自母亲的血液样本，加上来自母亲和父亲的DNA样本完成了对一名胎儿的基因组测序。
然而，斯坦福新研究中的全基因组测序并不需要来自父亲的DNA，这在可能不知道孩子的真正父亲(据估计在美国每10个新生儿中就有一个是这种情况)或父亲可能无法或不愿提供样本时显示出明显的优势。这一技术将胎儿遗传测试向常规临床应用又推进了一步。
在新研究中，研究人员能够利用他们得到的全基因组和外显子组序列确定患有DiGeorge综合征的胎儿。这种疾病是由于22号染色体短缺失所引起。尽管确切的症状和严重程度因人而已，它与心脏和神经肌肉疾病，以及认知功能障碍相关。患有这种疾病的新生儿由于钙水平过低而存在明显的喂养困难、心脏缺陷和抽搐。
产前无创性的基因检测
>>胎儿“13,18,21-三体综合症”无创基因检测技术
在高通量测序平台的基础上，胎儿三体综合症无创基因检测技术只需通过采集孕妇外周血，提取血浆中的游离DNA，即可利用测序方法分析胎儿患染色体非整倍性疾病（包括所有染色体数目异常方面的疾病）的风险率。
假设每毫升母体外周血中的染色体有1000份基因组当量，母体的染色体所占比例为900份，胎儿的染色体所占比例为100份。对于怀有正常胎儿的孕妇，胎儿的 100份中含有200条21号染色体单体，母亲的900份中含有1800条21号染色体单体，两者相加，共有21号染色体单体2000条。而对于怀有 21-三体胎儿的孕妇，由于胎儿的21号染色体多出一条，则胎儿的100份基因组当量中含有300条21号染色体单体，母亲的900份基因组当量中含有 1800条21号染色体单体，两者相加，共有21号染色体单体2100条。根据数理统计的原理和基因测序的结果，可计算出孕妇怀有“21-三体综合征”患儿的风险指数。
>>智力障碍关联基因FGF13作为产前检测目标尚需时日
近年来，有关X—连锁智力障碍相关研究方面取得了不少的成就。2011年8月，华人科学家熊跃教授在Molecular cell杂志上发表了题为“X-Linked Mental Retardation Gene CUL4B Targets Ubiquitylation of H3K4 Methyltransferase Component WDR5 and Regulates Neuronal Gene Expression”的研究论文，解析了CUL4B基因突变相关的人类X染色体连锁智力障碍的分子及信号机制。[3]2011年11月香港科技大学的张明杰教授及他的研究团队在Molecular cell杂志上发表题为“Liprin-Mediated Large Signaling Complex Organization Revealed by the Liprin-α/CASK and Liprin-α/Liprin-β Complex Structures”的研究论文，解析了CASK突变是如何导致人类X染色体连锁智力障碍。[4]
不过，尽管在X染色体上发现了多个与智力障碍相关的基因，但是只有少数基因被证明可以直接致病。最近，中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所张旭研究组在Cell杂志发表论文宣称位于X染色体上的FGF13基因是调控大脑皮层和海马发育的关键基因。他们的实验证实，如果缺失该基因小鼠将丧失“学习记忆”能力。[5]
目前先天的智力障碍很难治愈，产前检测是避免这一悲剧发生的有效手段。在产前检测中，当前针对智力障碍的产前检测主要是21号染色体异常引发的唐氏综合征的检测。由于X染色体上与智力相关的基因众多，且分布在X染色体上的各个区域，因此对X染色体连锁智力障碍进行产前检测还存在一定的困难。上述最新研究的第一作者吴青峰表示，在将来基因组测序成本降低到一定程度时，才有可能针对X染色体连锁智力障碍进行筛查。
参考文献
[1] Non-invasive whole genome sequencing of a human fetus
