韩泽广教授
昨天，国际著名学术杂志《自然·遗传学》在线发表了来自中国科学家的一项成果：他们用3年多时间，对肝癌样本的基因组进行了“地毯式搜捕”，找到了347个突变基因，其中已有3个被证明在肝癌的发病与转移中起决定作用。这可能为人类攻克肝癌，提供新的靶点。
肝癌，素有“癌王”之称。全球每年约有75万人发病，70万人死于肝癌，中国每年发病人数超过25万。“肝癌细胞很容易转移，常常侵犯肝内血管，而后全身转移，导致患者死亡。”课题主要负责人之一韩泽广教授介绍，但在肝癌发病、转移时，人体细胞里都发生了什么？哪些基因发生异常？科学家并不清楚，只零星地发现过十几个基因。
这次，他们利用先进的DNA测序技术，对乙肝病毒感染相关的肝癌原发灶和侵犯肝脏门静脉的转移灶的全部基因外显子，进行了对比分析。韩泽广说，这好比进行了一次“地毯式搜捕”，不仅抓出了一大批与肝癌相关的突变基因，还有许多值得关注的新发现。
科学家一共测试了10个样本，发现了347个突变基因，但每个样本上所发现的突变基因，几乎都不一样。韩泽广认为，这说明肝癌发病的基因机制十分复杂。
科学家还发现，这些突变基因绝大多数在原发灶和转移灶中同时出现。他说，“这可能提示医生，或许在发病之初，肝癌细胞是否会转移，在肿瘤形成时就已经决定了。”
以前，我们认为，黄曲霉素是引发肝癌的主要“罪魁”。可在这次研究中，科学家仔细分析了突变基因的碱基，发现其中只有不到一半的基因突变由黄曲霉素引起，而另有40%左右由别的致癌物引起――根据碱基突变规律，可能与马兜铃酸、塑料工业污染物有关。
300多个肝癌基因中，哪些才起决定性作用？科学家又进行了大规模的功能试验分析。“我们发现，ARID1A、VCAM1、CDK14等基因突变，在肝癌的发病和转移中，发挥了关键作用。”韩泽广解释，在细胞水平上的实验证明，ARID1A、VCAM1基因功能正常时，能抑制肿瘤细胞，一旦发生突变，使它们功能下降甚至丧失时，肝癌细胞就会如脱缰野马，增殖加快、运动和侵袭能力增强――这可能为肝癌治疗提供新靶点。
这项研究由上海交大医学院附属瑞金医院和国家人类基因组南方研究中心的韩泽广教授、黄健研究员和邓庆博士领导的课题组，与上海生物芯片国家工程中心、复旦大学附属中山医院、无锡市人民医院等合作，在国家科技部973计划和卫生部“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项等项目的支持下完成的。
《自然·遗传学》的审稿人认为，这是世界上第一次利用新型大规模基因组分析技术研究肝癌转移问题，所获结果将为肝癌诊断、预后、治疗，以及开发新型治疗药物奠定基础。因为在肝癌功能基因组方面的贡献，国际权威杂志《基因组和人类遗传学年鉴》邀请韩泽广教授为其撰写相关综述。
韩泽广简介
韩泽广，教育部长江学者奖励计划特聘教授、国家杰出青年基金获得者、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、国家科技部“973”项目首席科学家、瑞金医院研究员、国家人类基因组南方研究中心省部共建健康与卫生重点实验室（基地）常务副主任、主任助理、功能基因组部主任。
1964年1月生；1998年7月于上海交通大学医学院获博士学位；2002年任研究员并先后任国家人类基因组南方研究中心主任助理、功能基因组部主任和省部共建健康与卫生重点实验室（基地）常务副主任。现为国际学术期刊BMC Bioinformatics副主编、THE OPEN PARASITOLOGY JOURNAL、The Open Systems Biology Journal、American Journal of Translational Research编委以及《科学通报》特约编辑。
韩泽广教授先后主持了包括1项国家杰出青年基金项目，2项国家自然科学基金项目、4项国家“863”项目，2项国家“973”项目、1项科技部国际合作项目、1项上海市优秀学科带头人计划项目以及国家艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项课题等。在国内外SCI杂志发表相关论文60余篇，包括以通讯作者在国际一流学术杂志《自然（Nature）》、《自然遗传学（Nature Genetics）》、《临床调查杂志（JCI）》、《美国科学院院报（PNAS）》、PLoS Pathogens、Hepatology、Cancer Research等,被国际同行引用1600余次。多次被国际会议邀请做学术报告和在权威杂志发表综述。研究成果多次被评为中国基础科学研究十大新闻、中国生物医药十大新闻等。先后获得上海市科技进步奖、自然科学奖、国家自然科学奖以及全国优秀博士学位论文、政府特殊津贴、“第十届上海市科技精英”提名奖等。
Exome sequencing of hepatitis B virus–associated hepatocellular carcinoma
Jian Huang, Qing Deng, Qun Wang, Kun-Yu Li, Ji-Hong Dai, Niu Li, Zhi-Dong Zhu, Bo Zhou, Xiao-Yan Liu, Rui-Fang Liu, Qian-Lan Fei, Hui Chen, Bing Cai, Boping Zhou, Hua-Sheng Xiao, Lun-Xiu Qin & Ze-Guang Han
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide and shows a propensity to metastasize and infiltrate adjacent and more distant tissues1. HCC is associated with multiple risk factors, including hepatitis B virus (HBV) infection, which is especially prevalent in China. Here, we used exome sequencing to identify somatic mutations in ten HBV-positive individuals with HCC with portal vein tumor thromboses (PVTTs), intrahepatic metastases. Both C:G>A:T and T:A>A:T transversions were frequently found among the 331 non-silent mutations. Notably, ARID1A, which encodes a component of the SWI/SNF chromatin remodeling complex, was mutated in 14 of 110 (13%) HBV-associated HCC specimens. We used RNA interference to assess the roles of 91 of the confirmed mutated genes in cellular survival. The results suggest that seven of these genes, including VCAM1 and CDK14, may confer growth and infiltration capacity to HCC cells. This study provides a view of the landscape of somatic mutations that may be implicated in advanced HCC.
文献链接：Exome sequencing of hepatitis B virus–associated hepatocellular carcinoma
