加州大学圣迭戈分校的生物学家发现了一种化学物质，提供了一个可用来治疗2型糖尿病、肥胖病等代谢紊乱疾病的一个全新的途径。
据Science7月13日报道一项研究成果，令人惊讶的是，他们所分离出的化合物并不直接控制肝脏中血糖的合成，而是影响昼夜节律生物钟的调节。
科学家早就怀疑，糖尿病和肥胖可能与生物钟有关。例如，实验中改变了生物钟的小鼠，往往会变的肥胖和患上糖尿病。两年前，加州大学圣迭戈分校生物科学部主任Steve.Kay为首的研究小组首次发现的生物钟和糖尿病之间的生化关联。他们发现一个调节植物、昆虫和哺乳动物的生物钟而且控制肝脏中葡萄糖合成的关键蛋白质。调节该蛋白的水平会提高糖尿病小鼠的健康状况。
现在，Kay和他的团队已经发现了一种可以很容易开发成药物的小分子，它通过复杂的信号通路控制生物钟、调节肝脏中葡萄糖的生成。老鼠和人及其他动物一样，当夜晚不能进食的时候，需要以其他方式来保持稳定的葡萄糖水平供应给大脑。“在白天，即使我们是在空腹状态下，我们的生物钟也会关闭那些控制肝脏生产出更多葡萄糖的信号，因为这是我们需要吃东西的时间。”
这个可以调节葡萄糖水平的小分子物质被命名为“KL001”，它的发现也是极偶然的。来自k实验室的科学家在试图找到一种延长生物钟的分子，叫做“longdaysin”的化合物被发现能够延长人体细胞每天超过10小时的生物钟。然后他继续搜索，以找到更多化合物延长或放慢昼夜节律。
“我们发现，像longdaysin一样放缓生物钟，但又没有抑制蛋白激酶，所以我们必需知道这种新化合物的作用原理，当我们找到作用靶点时，我们惊呆了，KL001与之结合的蛋白原来是我们实验室在过去20年间一直在植物、果蝇和哺乳动物身上研究的生物钟蛋白，隐花色素。”
“这些研究表明，KL001有效防止蛋白酶体系的隐花色素降解，这是另一惊喜发现。”Kay说“它干扰了降解隐花色素的信号通路。”
“在小鼠肝细胞，我们发现KL001抑制了促使葡萄糖产生的胰高血糖素基因的表达，”Kay说“这个惊喜的发现将打开更多我们目前无法想象的新颖疗法的大门。”
这项研究是由来自美国国立卫生研究院的资助。
Identification of Small Molecule Activators of Cryptochrome.
Tsuyoshi Hirota, Jae Wook Lee, Peter C. St. John, Mariko Sawa, Keiko Iwaisako, Takako Noguchi, Pagkapol Y. Pongsawakul, Tim Sonntag, David K. Welsh, David A. Brenner, Francis J. Doyle III, Peter G. Schultz, and Steve A. Kay.
Impairment of the circadian clock has been associated with numerous disorders, including metabolic disease. Although small molecules that modulate clock function might offer therapeutic approaches to such diseases, only a few compounds have been identified that selectively target core clock proteins. From an unbiased cell-based circadian screen, we identified KL001, a small molecule that specifically interacts with cryptochrome (CRY). KL001 prevented ubiquitin-dependent degradation of CRY, resulting in lengthening of the circadian period. In combination with mathematical modeling, KL001 revealed that CRY1 and CRY2 share a similar functional role in the period regulation. Furthermore, KL001-mediated CRY stabilization inhibited glucagon-induced gluconeogenesis in primary hepatocytes. KL001 thus provides a tool to study the regulation of CRY-dependent physiology and aid development of clock-based therapeutics of diabetes.
文献链接：https://www.sciencemag.org/content/early/2012/07/11/science.1223710
