“FGF13可能是一个智力障碍相关基因，这项研究工作对大众来说显得非常令人兴奋。”这是国际著名学术期刊《细胞》对中科院上海生科院神经所张旭研究组新成果的审稿意见。研究组近日宣布，他们发现一种调控大脑发育的新机理，由此鉴定出“FGF13”是导致先天性智力障碍的关键基因之一，这可能有助于“智障基因”胎儿早期筛查。
大脑皮层和海马是形成学习与记忆等脑功能的关键脑区，它们发育异常会导致智力障碍。人类X染色体的基因缺陷或变异可以导致大脑发育迟滞，造成儿童智力发育障碍，称为X-连锁智力障碍综合症。携带这种缺陷或变异基因的父母，生儿必智障，生女则可能隐性遗传，其后代仍会发生智障。目前，在X染色体上，虽已知多个基因与智障相关，但只有少数基因被证明可以直接致病。FGF13基因位于X染色体，以往的病例研究提示FGF13基因缺陷可能与X-连锁智力障碍有关。FGF13B是一种非分泌性蛋白质，其在脑发育中的功能尚不清楚。
在张旭研究员指导下，博士研究生吴青峰和杨柳等观察到在发育期间大脑皮层和海马的神经细胞表达FGF13，并且发现它的剪接异构体FGF13B蛋白聚集在神经元生长锥中，与微管蛋白相结合。微管作为细胞骨架在神经细胞发育过程中起重要作用，吴青峰等发现FGF13B不但可以促使微管蛋白聚合形成微管，而且可以稳定微管，使发育中的神经细胞能够生长出传递信号的轴突以及引导神经细胞迁移至正确脑皮层区域的前导突起。在大脑发育过程中如果降低FGF13B的表达水平，可以导致神经元迁移发生迟滞。
小鼠实验验证了这一大脑发育机理。FGF13基因缺失的小鼠出现神经细胞迁移迟滞，造成大脑皮层和海马结构分层异常，无法正常进行学习与记忆，不能像对照组小鼠那样在水迷宫训练实验中完成任务，这样的脑功能异常与X—连锁智力障碍病人相似。科研人员认为，这一研究结果提示FGF13基因可能也是一种智障致病基因。通过人体尤其是病例基因的进一步研究，或许可以针对性地采用基因检测手段，如排查唐氏综合征的宫内取样法，筛查胎儿所携的这一基因有无缺陷。“由于这种智障无法在后天补救，目前只能通过胎儿早期诊断，才能确保新生儿智力发育正常。”
张旭研究组这一发现对于理解大脑发育的调控机理、FGF家族成员的功能和儿童智力障碍具有重要的意义。研究结果于6月22日发表在国际著名期刊Cell杂志上。
随后，生物探索记者联系了张旭研究组，其提供了Cell期刊审稿人对这篇论文的审稿意见。
审稿人1：吴青峰与其合作者的论文提供了扎实的证据，证明了FGF家族中位于胞浆内的非分泌型FGF同源亚家族成员FGF13是一个调控微管稳定性的微管结合蛋白。在培养的神经元中FGF13基因缺失可以导致轴突的分支增加，在体内也可以促进前导突起的分支增多。前导突起的分支缺陷可以导致皮层神经元的迁移障碍，并伴随着FGF13基因敲除小鼠的学习记忆能力缺陷。这篇论文具有高质量的生化、分子、细胞和基因操作数据。作者们鉴定了一个X-连锁智力障碍相关的关键基因，这更加扩大了文章的影响力。
审稿人2：吴青峰等的“FGF13作为微管稳定蛋白调控神经元的极性化和迁移”的论文鉴定出了FGF13是一个潜在的微管结合和稳定因子，并且在大脑皮层中参与了神经元的迁移和轴突发育。
这项工作令人印象深刻。作者们鉴定了一个新的微管相关蛋白，并且分析了这个蛋白在体内体外对轴突生长和迁移的作用。因为FGF13可能是一个智力障碍相关的基因，这个工作对大众来说显得非常的令人兴奋。这个工作的实验数据非常扎实，结果也展示的比较完美。
审稿人3：经典的分泌性的FGF家族成员对于神经系统的发育的作用过去研究的已经非常详实。然后人们对于非分泌性FGF家族成员包括FGF11-FGF14的功能所知甚少。…… FGF13基因敲除小鼠表现出了皮层和海马的分层异常，使用水迷宫实验还证明这些小鼠有学习记忆缺陷。FGF13在基因组中位于Xq26.3，这个区域与X-连锁智力障碍密切相关。作者也阐述：FGF13基因敲除小鼠所呈现出的各种神经元的异常表型都提示FGF13是个XLMR相关基因。
这项工作的研究结果非常有力，作者发现了一个所知甚少的FGF家族成员的新功能。许多不同的技术和模型都被用来综合分析FGF13的功能，并且他们的发现和临床X-连锁智力障碍相关。这些数据将会吸引广大读者的兴趣。
Fibroblast Growth Factor 13 Is a Microtubule-Stabilizing Protein Regulating Neuronal Polarization and Migration
Qing-Feng Wu, Liu Yang, Shuai Li, Qiong Wang, Xiao-Bin Yuan, Xiang Gao, Lan Bao, Xu Zhang
Secretory fibroblast growth factors (FGFs) and their receptors are known for their regulatory function in the early stages of neural development. FGF13, a nonsecretory protein of the FGF family, is expressed in cerebral cortical neurons during development and is a candidate gene for syndromal and nonspecific forms of X-chromosome-linked mental retardation (XLMR). However, its function during development remains unclear. We show that FGF13 acts intracellularly as a microtubule-stabilizing protein required for axon and leading process development and neuronal migration in the cerebral cortex. FGF13 is enriched in axonal growth cones and interacts directly with microtubules. Furthermore, FGF13 polymerizes tubulins and stabilizes microtubules. The loss of FGF13 impairs neuronal polarization and increases the branching of axons and leading processes. Genetic deletion of FGF13 in mice results in neuronal migration defects in both the neocortex and the hippocampus. FGF13-deficient mice also exhibit weakened learning and memory, which is correlated to XLMR patients' intellectual disability.
