导读：一直以来，科学家都认为黑色素瘤——一种最致命和最具侵略性的皮肤癌——与皮肤接受日晒的时间有关。现在由美国博德研究所和达纳法伯癌症研究所领衔的研究小组对25个转移性黑色素瘤进行了全基因组测序，确认了长期日晒在肿瘤形成过程中的作用，并揭示了其中重要的基因变化。
在5月9日《自然》杂志在线发表的一篇文章中，作者提供了世界上第一张高分辨率人类黑色素瘤全基因组图谱。以前对多种癌症的基因分析都集中在外显子——编码蛋白质的一小部分基因组上，全基因组则包含了丰富的遗传信息，通过对25个转移性黑色素瘤进行测序和分析，科学家能够更深入地了解黑色素瘤中各种各样的遗传变异。
“外显子测序不能捕捉到全部信息，而全基因组测序能做到这一点，这无疑丰富了我们的发现。”该论文的共同第二作者列维答•加拉威说。列维答•加拉威是博德研究所高级研究员、达纳法伯癌症研究所和哈佛大学医学院副教授。
“通过观察整个基因组，我们可以更准确地确定突变率和不同类别的突变，更有信心描述由紫外线所引起的黑色素瘤中的突变模式。”论文的共同第一作者迈克尔•伯杰说。他工作于凯特琳癌症中心。此前他和加拉威一起在博德研究所癌症基因组分析组工作，他是一个研究员和计算生物学家。
当博德研究所的科学家研究、分析生成的全基因组数据时，他们发现，在患者中，基因突变率随着长期暴露于阳光下的时间上升，他们由此确认了阳光损伤在疾病发展中的作用。
“人类黑色素瘤全基因组分析首次显示了在这种类型的肿瘤中存在着诸多结构异常。”琳达说。琳达是博德研究所高级研究员，论文的共同第二作者。她曾经任职于达纳法伯癌症研究所和哈佛大学医学院，现在是德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心基因医学部主任。
正如所预期的那样，在25个肿瘤中，科学家从其中24个检测出了已知的BRAF和NRAS突变。这两个基因都参与细胞生长的重要信号传递。
另外一个基因引起了科学家注意：PREX2。该基因以前在乳腺癌中涉及到阻断肿瘤抑制途径，现在在44%的患者体内发生了突变。在一项对107个肿瘤的更大规模的验证研究中，其突变率是14%.
PREX2突变发生于一系列的基因断裂中，它的出现加速了肿瘤的发展。PREX2突变不仅出现在定点位置上，激活致癌基因，促使癌症发展，也散落在基因的其他地方——当这里其他的致癌基因被关闭时。
“这种突变模式看起来与肿瘤抑制基因相似，但是从功能试验来看，它更像是一种致癌基因。”伯杰说道。
当PREX2功能正常时，它与PTEN蛋白相互作用。PTEN是众所周知的肿瘤抑制因子，它控制正常细胞的生长。达纳法伯千石实验室的小鼠试验显示PREX2突变以一种科学家尚不能完全理解的方式促进肿瘤生长。
“我们还不能明确它到底是如何工作的。”加拉威说。“PREX2可能是癌症突变基因中的一个非常有趣的新类别，它告诉我们至少有一个或者更多的途径有利于黑色素瘤靶向治疗。”
识别到PREX2可能只是冰山一角。
“新的黑色素瘤基因仍然有待通过像这样的方式去发现，就如发现PREX2并论证它在体内的致癌性一样。”千石说。
Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations
Michael F. Berger, Eran Hodis, Timothy P. Heffernan, Yonathan Lissanu Deribe, Michael S. Lawrence, Alexei Protopopov, Elena Ivanova, Ian R. Watson, Elizabeth Nickerson, Papia Ghosh, Hailei Zhang, Rhamy Zeid, Xiaojia Ren, Kristian Cibulskis, Andrey Y. Sivachenko, Nikhil Wagle, Antje Sucker, Carrie Sougnez, Robert Onofrio, Lauren Ambrogio, Daniel Auclair, Timothy Fennell, Scott L. Carter, Yotam Drier, Petar Stojanov et al.
Melanoma is notable for its metastatic propensity, lethality in the advanced setting and association with ultraviolet exposure early in life1. To obtain a comprehensive genomic view of melanoma in humans, we sequenced the genomes of 25 metastatic melanomas and matched germline DNA. A wide range of point mutation rates was observed: lowest in melanomas whose primaries arose on non-ultraviolet-exposed hairless skin of the extremities (3 and 14 per megabase (Mb) of genome), intermediate in those originating from hair-bearing skin of the trunk (5–55 per Mb), and highest in a patient with a documented history of chronic sun exposure (111 per Mb). Analysis of whole-genome sequence data identified PREX2 (phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate-dependent Rac exchange factor 2)—a PTEN-interacting protein and negative regulator of PTEN in breast cancer2—as a significantly mutated gene with a mutation frequency of approximately 14% in an independent extension cohort of 107 human melanomas. PREX2 mutations are biologically relevant, as ectopic expression of mutant PREX2 accelerated tumour formation of immortalized human melanocytes in vivo. Thus, whole-genome sequencing of human melanoma tumours revealed genomic evidence of ultraviolet pathogenesis and discovered a new recurrently mutated gene in melanoma.
文献链接：https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature11071.html
