胃癌（GC）是东方和少数西方国家最常见的恶性肿瘤之一。尽管过去几年治疗方案进步很大，但是胃癌转移患者的 5 年总体生存（OS）仍低于 10%，中位数 OS 低于 12 个月。
化疗是晚期/转移胃癌患者的主要治疗方案。
目前获批的化疗药物主要包括铂类（顺铂和奥沙利铂）、紫杉烷类（多西他赛和紫杉醇）、氟嘧啶类（5-Fu）、蒽环类（表柔比星和多柔比星），两药、三药联合可显著提升生存率但是药物毒性大。
晚期胃癌一线化疗失败后的可选择方案并不多，只能选择伊立替康和紫杉醇二线化疗，然而治疗效果并不明显。
单克隆抗体（mAbs）是一种成功的实验室转化药物，目前已有多种单抗用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌等不同类型癌症的靶向治疗。
本文盘点了 2015 年晚期/转移胃癌的靶向和免疫治疗的进展。
靶向治疗
一. 抗 VEGF/VEGFR
血管新生是肿瘤特征之一，其主要促进因子是内皮血管生长因子（VEGF），与胃癌患者的预后密切相关。胃癌组织 VEGFR-2 高表达与癌血管密度和分期相关。
1. 贝伐单抗（Bevacizumab）
主要用于转移期结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾透明细胞癌治疗。
贝伐单抗联合化疗的 II 期研究显示胃癌患者的客观反应率（ORR）由 42% 升至 67%，中位无进展生存（PFS）为 6.6～12 月，总生存（OS）为 8.9～16.2 月。
AVAGAST 试验显示，美国人贝伐单抗联合一线化疗 ORR 可提高到 46%，中位 PFS 6.7 月。中国人无显著获益。
2. 雷莫芦单抗（Ramucirumab）
通过抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖和迁移，从而发挥抗肿瘤作用（图 1）。
图 1. 靶向 VEGF/VEGFR 的单抗
REGARD III 期试验结果显示，相比安慰剂，雷莫芦单抗可以显著改善 OS（5.2 月 VS 3.8 月），延长 PFS（2.1 月 VS 1.3 月）。
RAINBOW III 期试验显示，相对安慰剂，雷莫芦单抗联合紫杉醇可以显著提升中位 OS（9.6 月 VS 7.4 月）、PFS（4.4 月 VS 2.8 月）、ORR（28% VS 16%）。
二. 抗 HER2
10%～38% 的胃癌患者肿瘤组织高表达 HER2。HER2 通路和相关单抗靶点如图 3 所示。
HER2 过表达与乳腺癌不良预后明显相关，但是与胃癌预后的关系仍不明确。
图 2. 靶向 HER2 通路的单抗
1. 曲妥珠单抗（Trastuzumab）
曲妥珠单抗是一种人源化的重组单抗，由于抗体依赖性细胞毒性，因此化疗药可提升其活性。
ToGA III 期试验显示，与单一化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗（5-Fu/卡培他滨/顺铂）可显著改善晚期胃癌患者的 ORR（47% VS 35 %）、PFS（6.7 月VS 5.5 月）、OS（(13.8 月 VS 11.1 月）。其中，HER2 阳性组胃癌患者的 OS 长达 16 月。
曲妥珠单抗联合化疗患者耐受性良好，但不良反应发生率增加，如联合前、后的无症状左心室功能异常分别为 1.1% 和 4.6%。
2. 帕妥株单抗（Pertuzumab）
研究显示，帕托珠单抗联合曲妥珠单抗可以协同改善乳腺癌 OS。
JACOB 试验 II 期结果显示，帕托珠单抗+曲妥珠单抗组与帕托珠单抗组 ORR 分别为 86% 和 55%。III 期帕托珠单抗联合曲妥珠单抗或化疗对 HER2 阳性转移性胃癌的治疗效果的研究在开展中。
3. 抗体-药物偶联曲妥珠单抗（TDM-1）
临床前胃癌模型研究显示，相比曲妥珠单抗，TDM-1 具有更强的抗肿瘤活性。TDM-1 的二线 II/III 期试验仍在招募胃癌患者。
三. 抗 EGFR
EGFR 是上皮生长因子（EGF）家族配体的跨膜糖蛋白受体，在多种胃肠道肿瘤组织中高表达。EGFR 高表达的胃癌患者约占总患者 30%～50%，EGFR 的表达还与患者年龄、侵袭性、晚期相关。
由于 KRAS 突变阳性胃癌患者比例低，基于结直肠癌临床治疗经验，抗 EGFR 抗体可能并不是胃癌治疗的最优选择。
EGFR 信号通路及相关单抗的作用靶点如图3所示。
图 3. 靶向 EGFR 的单抗
1. 西妥昔单抗（Cetuximab）
目前西妥昔单抗主要用于晚期 KRAS 野生型结直肠癌、头颈部鳞癌的治疗。
西妥昔单抗联合氟嘧啶治疗的 II 期试验显示 ORR 为 42%～65%、中位 PFS 5～9 个月、OS 8.5～16 个月。主要毒性反应为腹泻、皮肤毒性、中性粒细胞减少。
EXPAND III 期试验显示，顺铂单药组、顺铂+西妥昔单抗联合组患者 ORR 无差异，PFS 分别为 4.4 月、5.6 月，OS 分别为 9.4 月、10.7 月。3-4 级毒性反应率分别为 77%、84%，主要包括腹泻、低钾血症、低镁症、皮疹和手足综合症。
2. 帕尼单抗（Panitumumab）
其作用靶点是 EGFR。帕尼单抗是晚期胃癌患者治疗方案的最适选择。
REAL-3 试验比较了 EOX（表柔比星、奥利沙铂、卡培他滨）联合帕尼单抗对晚期食管-胃癌患者的药效。EOX 组、EOX+帕尼单抗组的OS 分别为 11.3 月、 8.8 月，PFS 7.4 月、6 月，ORR 43%、46%。
3. 马妥珠单抗（Matuzumab）
I 期试验显示，马妥珠单抗用于晚期胃癌有效。
II 期试验对比了 ECX（表柔比星、顺铂、卡培他滨）、ECX + 马妥珠单抗对转移性胃癌的效果。结果显示，ECX+马妥珠单抗组、ECX 组的 ORR 分别为 31% 和 58%、PFS 分别为 4.8 月和 7.1 月、OS 分别为 9.4 月和 12.2 月。ECX+马妥珠单抗未顺利进入 III 期试验。
4. 尼妥珠单抗（Nimotuzumab）
II 期试验显示，尼妥珠单抗对晚期胃癌患者有很好的耐受性和抗肿瘤活性。
四. HGF-C-MET 通路
受体酪氨酸激酶间质上皮转化因子（c-Met）和肝细胞生长因子（HGF）可以激活肿瘤细胞增殖、转移、侵袭和血管新生相关的信号通路。
临床研究发现，4%～10% 胃癌患者的肿瘤组织存在 MET 扩增，50% 晚期胃癌患者存在 MET 蛋白高表达。3 种靶向 c-Met 活性的单抗正处于研究中（图 4）。
图 4. 靶向 c-Met 活性的单抗
1. Rilotumumab
II 期研究显示，Rilotumumab 对 MET 表达上调癌症患者的治疗效果很明显。RILOMET 试验对 Rilotumumab 联合综合化疗组患者死亡人数明显上升，试验中止。
2. Onartuzumab
2015 年 ASCO-GI 研讨会报道，相比安慰剂，Onartuzumab 有明显的毒副作用（55% VS 40%），但 PFS 并无差异。其中，Onartuzumab 和安慰剂组 c-Met 表达阳性组患者的 PFS 分别为 5.95 月和 6.8 月。
3. ABT-700
一种抗 c-Met 抗体。临床前研究显示，ABT-700 可以显著移植瘤模型的 MET 扩增。
I 期试验显示，ABT-700 对 MET 扩增表型晚期实体瘤患者有很好的耐受性、且抗肿瘤效果明显。另一项 I 期小样本试验显示，相比持续化疗，ABT-700 可以延长患者的PFS。有趣的是，MET 扩增表型仅存在于转移性或复发性肿瘤组织，并不存在原发性肿瘤组织中。
免疫治疗
肿瘤免疫治疗是一种新型治疗策略。黑色素瘤免疫治疗的成功，使得免疫治疗推广到胃癌治疗领域。程序性细胞死亡-1 受体（PD-1）及其配体（PDL-1）在免疫御癌过程中扮演了不可或缺的角色。
胃癌免疫治疗中单抗的作用机制如图 5 所示。
图 5. 胃癌免疫治疗中单抗作用的示意图
1. Nivolumab
Nivolumab 是 PD-1 受体的高亲和性抑制剂。不幸的是，I 期 Nivolumab 试验虽将胃癌患者纳入研究，却未将其纳入有效性分析。
2. Pembrolizumab
Pembrolizumab 是另一种单抗，可以通过封闭 PD-1 受体阻止 PD-1 和 PDL-1（或 PDL-2）的结合。
IB 期试验显示 Pembrolizumab 对肿瘤组织 PDL-1 表达阳性的复发/转移胃癌有很好的抗肿瘤活性和安全性。Pembrolizumab 治疗 8 周后 ORR 为 22%，6 个月 PFS、OS 为 24%、69%。
3. MEDI4736
抗 PDL-1 药物 MEDI4736 对胃癌有很好的治疗效果。目前，MEDI4736 联合 Tremilumumab（抗 CTLA-4 药物）的 1b/2 试验仍在进行中。
可能在不久的将来，免疫治疗可能成为晚期/转移胃癌的一个治疗选择。
