小细胞肺癌（SCLC）是一种恶化程度十分高的肺癌，与非小细胞肺癌相比研究进展比较缓慢，近年来都没有出现FDA批准的新型疗法。在本月的Nature杂志上，刊登了由德国科隆大学研究者领导的一项相关研究，为SCLC治疗的严峻形势带来了曙光。
研究者对超过100个SCLC临床肿瘤样本进行了全基因组测序，再用Affymetrix 6.0SNP arrays进行分析；另外对8个SCLC鼠模型的肿瘤样品进行了外显子或全基因组测序。测序结果使我们对SCLC的突变图谱有了更多的了解。
从左至右为每个肿瘤样品，SCLC相关基因列在左侧，每种基因的改变类别如图下方6种颜色所示，图右侧为各基因突变频率，图上侧为突变率，下侧为碱基对替换类型。
I.显著突变的基因。
II.组蛋白乙酰转移酶基因CREBBP和EP300出现显著的束状突变和易位失活；显著突变的聚类出现在中心体功能相关的基因(ASPM, ALMS1和PDE4DIP)、RNA调控基因XRN1和四跨膜蛋白基因PTGFEN。
III.显著损伤的基因。这部分也包括了TP53、RB1、CREBBP和COL22A1，表明它们在SCLC可能具有生物相关性。
IV.与鼠SCLC形成相关的基因。
全基因组测序分析显示TP53和RB1在几乎全部病例上都发生了双等位基因失活，除了两个发生染色体碎裂的病例，染色体碎裂保留了它们的CCND1基因（编码cyclin D1）。研究者通过免疫组化结果确认了cyclin D1在这两个病例中的高表达，以及核Rb1的缺少，表明野生型RB1的染色体碎裂可能挽救了RB1的突变减少。此结果表明，SCLC发病的原因是TP53和RB1功能的缺失。
基因组测序结果显示7%病例中均出现TP73位
点上的断点，转录组测序确认这些基因重排产生了N端缩短的转录变异体p73Δex2和p73Δex2/3，而p73Δex2/3并不是SCLC中自然发生
的剪接变异体，而是基因组重排产生的，这是首次发现p73Δex2/3是精确的基因组重排的产物。N端缩短的p73对野生型p73和p53起显性负调节作
用，是已确认的体内致癌基因。
研究者在对转录组测序结果进行无监督层级聚类分析时发现大部分SCLC肿瘤的基因表达谱中Notch通路活性都较低，NOTCH家族在25%的人SCLC病例中都突变了，表明NOTCH可能是SCLC的一个肿瘤抑制物。于是研究者检测了Notch通路激活对敲除了Trp53、Rb1、Rbl2的小鼠（TKO）的影响，结合人与鼠的SCLC、遗传改造小鼠的基因组和转录组测序结果，鉴定Notch为肿瘤抑制物，负责调控SCLC神经内分泌分化。
将表达N2ICD的小鼠与TKO小鼠杂交（TKO；N2ICD组），发现肿瘤数目显著减少了。
N2ICD：Notch2受体胞内区基因
SCLC相关信号通路。红框：变为激活的基因；蓝框：变为失活的基因；深蓝框：TP53和RB1双等位基因失活；红字：高表达基因
本项研究通过对SCLC肿瘤样本基因组、转录组进行跨组学的深入分析并进行动物实验等功能验证，为SCLC治疗找到了新靶点Notch信号通路，其研究思路值得借鉴参考。
随着生物医学研究层次的不断深入，传统的研究技术和研究思路已经难以获得新的重要发现。凭借多平台的垂直整合优势，锐博生物不断进取，为广大科研工作者
提供高质量的基因组学、转录组学、表观组学等跨组学研究策略和技术服务，包括从测序、分析到基因功能验证，助您提高研究效率和研究层次，是您实验的最佳伙
伴！
原文：George J, Lim JS, Jang SJ,et al,. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer.Nature. 2015 Aug 6;524(7563):47-53.
