【新闻事件】：最近和靶向药物输送、新型纳米药物相关的文章依然连续不断。上周，以杜克大学医学工程系主任Ashutosh Chilkoti教授为首的研究团队在自然子刊Nature Communications上报道紫杉醇的又一个新型靶向制剂。这种以重组嵌合型多肽（CP）为载体的自组装CP紫杉醇纳米粒（CP-PTX）在多种肿瘤内的富集效应明显优于紫杉醇（PTX）或白蛋白紫杉醇纳米粒（Abraxane），比如CP-PTX在肿瘤的血药浓度是紫杉醇的5倍，是Abraxance的2倍。8月11日，Healthcanal撰文介绍纳米药物也是挪威制药工业的重点研究领域，国家研究基金为一个纳米药物团队曾提供3000多万挪威克朗（2870万元）的资助，这对于一个北欧小国已经是一笔不小的数目。美国化学会的《Chemical Review》昨天还刊登东北大学Vladimir Torchilin教授的综述文章，详细介绍脂质体药物输送技术的最新进展。
【药源解析】：许多临床药物，尤其是抗肿瘤药物的水溶性较差，这不仅给制剂研发带来很多困难，还明显加速药物的体内代谢，降低半衰期和生物利用度。科学家根据实体瘤组织的高通透性和滞留效应（简称EPR效应），开发了以白蛋白紫杉醇为代表的纳米药物。这些纳米药物有脂质体、纳米微粒、聚合物结合体和聚合物胶束等。这些纳米药物或“靶向输送系统”不仅明显增加了高脂溶性药物的水溶解度，减缓药物的半衰期并提高了生物利用度，而且因为实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成这些尤其是直径在10-100纳米之间的纳米药物因为EPR效应能在肿瘤组织中富集。相反，因为健康组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，导致这些纳米药物在正常组织中的分布下降，形成了纳米药物对肿瘤组织的被动靶向性。比如Abraxane在一些肿瘤中的浓度相比紫杉醇高5倍，而在许多健康组织中又低一半（心：56%、脾：51%、肺：49%、肌肉：46%）。这样以纳米制剂为基础的“靶向药物输送系统”提高了这些抗肿瘤药物的治疗效果并降低了它们的毒副作用，取得了一些可喜的成果。阿霉素脂质体（Doxil）、多柔比星脂质体（Daunoxome）、紫杉醇白蛋白纳米粒（Abraxane）等多个纳米制剂已经获得FDA批准上市。
除了利用肿瘤组织的特殊生理结构，实现了肿瘤组织的被动靶向以外，人类还通过在纳米药物的颗粒表面引入能与肿瘤细胞表面高表达的受体或抗原相结合的配体如抗体和多肽，使其特异性地与肿瘤细胞相结合，进一步增加肿瘤细胞对药物的摄取，也就是实现对肿瘤细胞的主动靶向。常见的靶向肿瘤细胞的配体有叶酸或转铁蛋白等。除此之外，科学家还基于聚合物系统的一些物化性质在受到环境刺激时能迅速改变的特征，设计了一类能通过“开关”（环境改变）达到靶向地输送并释放药物的“智能系统”。这些环境刺激因素包括物理因素（比如温度、应力、超声、电荷、光等）、化学因素（比如pH值、离子强度等）、和生物信号等。因为靶向药物输送理论上成熟、技术多样，而且白蛋白紫杉醇Abraxane又获得了巨大成功，曾为“华人首富黄馨祥（Patrick Soon-Shiong）”带来第一桶金，靶向药物输送/纳米药物曾一度“集万千钟爱于一身”。
遗憾的是，虽然肿瘤的被动靶向取得许多成功，上市了Doxil、Daunoxome、Abraxane等一批纳米抗肿瘤制剂，但到目前为止还未有一个肿瘤主动靶向药物上市。更重要的是这些纳米制剂，不管是被动靶向还是“奇招倍出”的主动靶向，都只能在一定程度上提高药物在肿瘤组织中“量”的积累（富集），尚未达到“质”的飞跃（特异性）。而且很多新型纳米制剂在增加药物在肿瘤内富集的同时还提高了在其它组织器官的摄取量，并未真正起到靶向作用。比如以上Nature Communication的紫杉醇纳米聚合物胶束CP-PTX虽然在肿瘤的血药浓度相比紫杉醇和白蛋白紫杉醇分别提高了5和2倍，但在循环系统的浓度也分别增加了7和2倍。也就是说直接效果是增加了剂量，并没有实现对肿瘤组织的真正靶向。
在疗效方面，CP-PTX在小鼠乳腺癌和前列腺癌2个接种模型（xenograft）中和紫杉醇以及Abraxane相比显示能更好地抑制肿瘤的生长，并延长动物的生存期，但治疗窗口是否因此有所提高还不明确。作为比较，Abraxane相比紫杉醇在肿瘤中富集的程度（5倍）要比CP-PTX相比Abraxane（2倍）更高一些，而且Abraxane在大部分健康组织的暴露大约低一半。Abraxane相比紫杉醇的区分不仅转化到动物模型，比如给药MX-1荷瘤鼠30毫克/公斤的Abraxane在第50天肿瘤完全缓解，而这个时候紫杉醇对照组肿瘤的抑制率只有大约30%，而且这些临床前结果还转化到临床：比如在一个转移型乳腺癌3期实验（CA012实验）中，Abraxane治疗组对所有接受治疗的患者取得33%的总应答率，明显高于紫杉醇对照组的19%（p<0.001）。总生存期的中位数也从紫杉醇对照组的46.7周延长至56.4周。安全性除了感觉神经病变以外治疗组都优于对照组。毫无疑问Abraxane相比紫杉醇的临床区分是明显的，但以上CP-PTX相比Abraxane对肿瘤富集的差异（2倍）小于Abraxane相比紫杉醇（5倍），即使这个区别能转化到临床（而不是实验噪音），其临床区分也应该小于以上Abraxane相比紫杉醇的疗效。
纳米药物因为EPR效应在肿瘤中的富集是无容置疑的。笔者也不怀疑大多数纳米制剂的确能如Abraxane一样把在肿瘤中的富集转化到临床区分。但是制药工业尤其在抗肿瘤领域进展神速，随着象免疫哨卡抑制剂、CAR-T细胞疗法一样的颠覆性产品问世，药监部门对疗效和安全性的期望值越来越高，参照物的门槛也越来越高。昔日象Abraxane相比紫杉醇一样的临床区分在十年后很有可能已经微不足道，再加上临床开发需要的时间和社会对“价值医疗”的呼声，仅带来微小临床改善的“鸡肋产品”即使能得到药监部门的认可，也不足让支付方采信以支付日益飙升的药价。所以除非靶向药物输送有“质”的突破，比如能显著地提高对肿瘤组织的靶向性，或者能真正解决象核酸药物输送那样的难题，否则制药工业很难继续维持对靶向药物输送的青睐。
另一方面，纳米制剂虽然作为靶向药物输送的一种手段还不尽人意，但的确能明显提高药物的水溶性和生物利用度，已经被广泛应用到尤其是高脂溶性药物的制剂开发。因为绝大部分纳米药物辅料的安全性高，制备工艺简单，纳米制剂几乎成为现代药物的基本要求。在新一轮颠覆性药物输送技术出现之前，相信纳米制剂依然是制药工业制剂开发的万金油。
