以PD-1和CTLA-4抗体为代表的免疫治疗给肿瘤患者带来了新的希望，他们不同于传统的放化疗和手术治疗，是以激发患者的免疫系统为目的，借助免疫系统来杀死肿瘤。免疫力的提升可能会造成不同程度的副作用，这些副作用称为免疫相关的副作用(irAEs)。
根据临床试验结果，PD-1和CTLA-4抗体的副作用会在皮肤、肠道、肝脏、内分泌和其他组织器官中体现，使用类固醇类激素、TNF-alfa抗体和霉酚酸酯等免疫抑制剂可以有效缓解。本文总结了一下CTLA-4和PD-1常见的副作用和处理方法。
注意：这些副作用的数据和处理方法，大部分是根据黑色素瘤的临床总结的，但对其他的肿瘤也具有参考意义。
典型的副作用和处理方法
皮疹和对粘膜的刺激
CTLA-4和PD-1抗体最常见和典型的早期副作用是对皮肤的毒性。接受CTLA-4抗体(Yervoy)治疗的患者中，有50%会出现皮疹和皮肤瘙痒。皮疹表现为隐约的红斑、网状斑或者丘疹，四肢和躯干可能都会发生;还出现过以中性粒细胞浸润为特点的斯维特(Sweet)综合征;也可能会发生白癜风(白斑)，这种白斑可能会发生在使用抗体几个月之后。
对于这类皮疹，可以使用局部含有类固醇的软膏(霜，乳剂)处理。如果发生全身性的瘙痒，可以口服盐酸苯海拉明(hydroxyzine HCl或者diphenhydramine HCl)治疗。如果发生严重的皮疹，需要口服类固醇激素。如果发生史蒂文斯-约翰逊综合征(一种罕见病，很少有报道，症状表现为皮肤出现大疱，多形性皮疹，有红斑，累及全身器官，非常严重的皮肤和粘膜损伤)，考虑永久停药，并且住院治疗。
PD-1和PD-L1抗体会造成皮肤和粘膜毒性，比如口腔粘膜炎症和口干。在一个PD-1抗体的一期临床中，6.3%的患者发生口干的副作用，还有一例三级副作用。用含有类固醇激素的药物冲洗(Oralcorticosteroid rinses 没搞清楚这是啥意思，问问医生吧!)或者服用利多卡因(lidocaine)可以有效缓解症状。出现这些症状的患者可能会同时使用其他的抑制剂处理别的副作用，因此，口腔的念珠菌感染也得防。
腹泻和结肠炎
腹泻是常发生的副作用，CTLA-4抗体比PD-1/PD-L1抗体更容易导致腹泻。区分腹泻和肠炎是很重要的。腹泻是上厕所的次数比较多;结炎是会有腹痛，而且使用影像或者肠镜会发现结肠炎的炎症病灶。使用Yervoy治疗黑色素瘤的时候，会有30%的患者发生腹泻，10%的发生三到四级腹泻。三到四级的结肠炎发生的概率是5%。腹泻和结肠炎一般发生在治疗后的6周左右，不会更早。
PD-1/PD-L1抗体造成的腹泻和结肠炎的副作用的概率比CTLA-4低得多，大概1%到2%。有报道指出，用CTLA-4抗体治疗产生比较明显腹泻和结肠炎的患者，在使用PD-1抗体治疗后并没有引起腹泻和结肠炎的复发，这从侧面说明了PD-1抗体比CTLA-4抗体安全。
如果患者发生轻度腹泻，先考虑其他可能会导致腹泻的因素，比如细菌和病毒感染。一些临床人员发现，美国饮食协会的结肠炎推荐饮食(想了解的患者可自行百度)和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品(每天四次)具有很好的效果。如果这些腹泻和肠炎的症状持续超过三天或者更加严重，而且没有检测到感染源，则需要口服或注射类固醇激素。
若口服不能缓解症状，则需住院静脉注射类固醇激素，以保持电解质平衡。如果静脉注射也不能缓解(最高2mg/kg的甲强龙也控制不住)，考虑使用英利昔单抗(类克)5mg/kg，2周一次。之所以用类克，是因为它在炎症导致的肠道疾病中的作用。发生肠炎的概率很小，但肠炎会导致肠穿孔，所以需要肠镜确认。
不幸的是，目前尚无手段预防腹泻发生。临床发现使用缓释的布地奈德(budesonide)并没有太大帮助。不过，有报道发现布地奈德在治疗轻度非感染性的腹泻中有作用，这里的轻度非感染性腹泻指的是：腹泻经过两到三天的饮食调整和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品之后并没有加重，这种情况可以考虑布地奈德。
肝毒性
肝炎是指ALT和AST的升高，也包括总胆红素的升高。使用CTLA-4和PD-1抗体偶尔会产生肝炎。大部分患者的发生肝炎时并没有明显的症状，少数会伴有发烧反应。使用CTLA-4抗体治疗时，不同的临床试验报道的ALT和AST升高的患者比例是不一样的，不过，一般情况下都会低于10%。在PD-1的大型临床试验中，肝炎的发生率一般在5%以下，三到四级的严重副作用非常罕见。
肝炎的发生时间大部分集中在使用抗体之后8-12周，比这提前或者滞后发生的患者也有。影像一般不能检查肝炎副作用，如果肝炎非常严重，通过CT扫描能看到中等程度的肝肿大、门静脉水肿或者门静脉的淋巴结病。
在每次使用Yervoy之前，都应该检测肝功(转氨酶和胆红素)。如果ALT和AST发生异常，首先确定这个异常是不是病毒因素或者其他药物的副作用引起的。与治疗其他irAEs一样，排除了其他因素之后，可以使用类固醇激素治疗。在极少的情况下，类固醇是没用的，这时候就要考虑使用霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，CellCept;，Genentech;12h一次，每次500mg)。也有人用过抗胸腺细胞球蛋白治疗(antithymocyteglobulin therapy)。与腹泻和结肠炎的副作用不一样，肝炎病人不能使用英利昔单抗(infliximab)，因为它有肝毒性。肝炎副作用可能会持续一段时间，需要延长或者持续使用类固醇激素，慢慢减量，直到最后停止使用。如有需要，还得使用其他的免疫抑制剂。
关于肝炎的副作用，我们补充一个处理办法小结，下图是一位患者翻译的Opdivo肝炎副作用处理方法，简单易懂。
内分泌失调
使用PD-1和CTLA-4的治疗可能会影响脑垂体、肾上腺和甲状腺的功能，临床表现为恶心、头痛、疲劳等。内分泌失调的发病率很难准确定义，因为每个临床实验的评估、诊断和检测方法都不同。然而，垂体炎和甲状腺功能减退症是使用CTLA-4的病患中最常见的内分泌疾病，通常最高发生率能达到10%。
当怀疑是垂体炎时，全部或部分由垂体释放的激素会减少，包括促肾上腺皮质激素(ACTH)，促甲状腺激素(TSH)，促卵泡激素，黄体生成素，生长激素，催乳素。通常情况下，垂体炎的诊断是通过临床症状，比如疲劳和头痛，影像学表现(垂体增强和增大)，以及垂体功能障碍的生化证据(ACTH和TSH降低)来确定。垂体炎的生化指标不同于原发性肾上腺功能障碍(低皮质醇或不当的皮质醇刺激试验;高ACTH)和原发性甲状腺功能减退症(低的游离T和高的TSH)。
当怀疑是垂体炎时，据说一些医生在急性阶段使用高剂量的类固醇激素(每天1mg/kg强的松)能逆转炎症过程，避免长期使用补充激素。然而，几乎所有的患者都有必要长期补充受影响的激素，用于防止继发性甲状腺功能减退(用左旋甲状腺素治疗)或继发性肾上腺功能减退(用氢化可的松治疗，通常早晨20mg，晚上10mg)。垂体炎的免疫学机制是未知的，不过它们可能是因为免疫系统产生针对垂体腺的抗体，进而激活补体。
由于在每次使用ipilimumab前都要求监控甲状腺功能(TSH)，所以患者的甲状腺异常(甲亢或者甲状腺功能减退)经常归于免疫检查点阻断。甲状腺功能减退的发生率远远比甲亢高。当患者因为疲劳而被诊断为内分泌失调时，务必区分原发性甲状腺功能减退症(低游离T4和高TSH)和垂体炎，垂体炎是可导致继发性甲状腺功能减退症(低游离T4和低TSH)的。控制甲状腺功能减退症需要用到左旋甲状腺激素。
最危险的内分泌失调是肾上腺功能紊乱，临床表现为脱水、低血压、电解质紊乱,如高钾血症和低钠血症。此时，需要静脉注射类固醇激素并立即住院。需咨询内分泌专家，积极补水，并评估脓毒症。
用PD-1/PD-L1而发生内分泌失调的频率是未知的，不过可能会与使用CTLA-4的不一样。在使用PD-1的晚期黑色素瘤患者中，垂体炎很少发生。甲状腺问题的也仅在少于10%的患者中发现，但也有很严重的病例。使用PD-1/PD-L1与使用CTLA-4产生的内分泌失调的治疗方案是类似的。
较少累及的器官
肺
一些使用CTLA-4抗体Yervoy的患者出现了肺部炎症，其中有结节病、组织炎性肺炎。使用PD-1的患者亦会有肺部炎症(小于10%)，在早期的实验中偶尔会发生致命的后果。在任何患者出现肺部症状，如上呼吸道感染、新的咳嗽、呼吸急促和肺炎等都应该怀疑并进行影像评估。在中度至严重的情况下，应在开始免疫抑制前进行支气管镜检查以排除感染的病因。在严重的情况下，治疗应使用高剂量皮质类固醇激素，如静脉注射2mg/kg甲泼尼松。使用额外的免疫抑制剂，比如英利昔单抗(infliximab)、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)和环磷酰胺(cyclophosphamide)也是合理的。
关于肺炎的副作用，我们以前写过一篇文章专门介绍，详细请点击链接：PD1抗体使用的副作用处理-肺炎。
谨记：肺炎一旦发生会很麻烦，一旦咳嗽加重，赶紧去呼吸科请医生帮忙处理，排除感染之后，使用激素处理，具体处理办法如下：
眼睛
CTLA-4阻断会造成眼部感染。这些包括结膜炎，巩膜炎及葡萄膜炎。通常情况下，发病率是1%，症状包括畏光、疼痛、眼睛干燥和视力模糊。建议咨询眼科医生，进行局部的激素治疗，比如1%的醋酸泼尼松龙(1% prednisolone acetateSuspension)。口服激素能用于一些严重的情况(3级或者比较顽固的病例)。PD-1/PD-L1阻断对于眼部的毒性没有详细描述，很有可能是因其属于比较罕见的副作用。
肾
一些报告描述了使用CTLA-4抗体的患者出现了与治疗相关的肾功能不全。肾组织活检病理分析描述了几种不同的病理过程，其中有包括急性肉芽肿性间质性肾炎、狼疮性肾炎。口服或者静脉注射类固醇有助于改善肾功能。用PD-1或者CTLA-4与PD-1联用都有类似的肾功能不全的报告。而这些患者据说是间质性肾炎，并且对类固醇有反应。
胰腺
不推荐常规检测无症状患者的淀粉酶和脂肪酶值。当临床怀疑胰腺炎时，应去检测淀粉酶和脂肪酶，因为与免疫相关的胰腺炎在使用CTLA-4和PD-1阻断疗法中出现过。接受CTLA-4和PD-1/PD-L1的患者中，出现率比较高的无症状淀粉酶与脂肪酶升高并无确定的临床意义，因为这些患者并未达到胰腺炎的诊断标准。
神经系统综合征
使用CTLA-4抗体来阻断检查点会伴随神经系统综合征，其中包括可逆的脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠神经病变以及横贯性脊髓炎。需要特别提醒出现过一例吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barresyndrome)在术后的Yervoy研究中死亡的案例。和其它的irAEs一样，皮质类固醇是可以起到作用的。在神经科医生的指导下，血浆置换和静脉注射免疫球蛋白也可以考虑。
血液综合征
在使用CTLA-4的患者中有报道过问题：红细胞再生障碍性贫血，嗜中性白血球减少症，获得性血友病和白小板的减少。就像上面描述的许多irAEs一样，标准的解决办法是使用类固醇激素来处理。在一些病例中，骨髓活检是必要的，特别是在诊断不明确的时候。
PD-1和CTLA-4联用的副作用
由于CTLA-4与PD-1的阻断作用机制并不相同，所以有研究CTLA-4与PD-1联用于治疗不同的肿瘤。已经发表的研究是Yervoy联用Opdivo治疗晚期黑色素瘤。3级治疗相关不良事件的发生率是50%，相对单独使用CTLA-4或PD-1/PD-L1更高。在这个实验中，很多3级irAEs是无症状的，其中较高比率患者是脂肪酶的无症状升高(超过10%)，其中没有一个发生胰腺炎。联用所产生的毒性都在单用中出现过。Ipilimumab+nivolumab在其它种类的晚期恶性肿瘤患者可能会出现不同的安全问题，目前这种联用在积极研究中。
免疫检查点抑制抗体联用靶向
得益于致癌蛋白的发现及对它的抑制，许多肿瘤的治疗方案已经获得了很大的改善。其中一个重大进展是针对黑色素瘤患者的BRAF突变和有丝分裂原活化蛋白(MAP)的激酶通路。
临床数据表明，RAF抑制剂可以带来积极的免疫效果。抑制BRAF突变的靶向疗法与免疫检查点阻断抗体联用的探索非常有意义。不过这两者联用的安全性才刚刚开始探索。在仅有的一个前瞻性研究中表明，vemurafenib(一种BRAF抑制剂)与Yervoy的联用伴随较多患者产生3级的转氨酶升高，需要停止用药。皮疹也是联用带来的一个重要问题，联用产生皮疹与完成Yervoy治疗后使用vemurafenib产生皮疹是一样的。
联用的RAF抑制剂的不同，irAEs的表现也可能会不一样。在一个单独的I期研究中，dabrafenib联合Yervoy并没有产生重大安全事件。而Yervoy与dabrafenib和trametinib的三联用的安全性会比较有问题，因为有一些患者有严重的穿孔性结肠炎。
关于和靶向药联用产生的副作用的表现和处理需要更多的临床试验探索，剂量以及使用顺序等可能会对这类联用治疗的安全性和有效性起到至关重要的作用。PD-1/PD-L1抗体与靶向药联用产生的副作用可能会低于与Yervoy与靶向药的联用，不过这也是在探索中的研究。
Yervoy与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的联用
现在尚无数据表明GM-CSF能够用于防止或者治疗irAEs。尽管如此，初步的临床实验数据表明与能分泌GM-CSF的肿瘤疫苗联用会提高CTLA-4抗体的效果，所以GM-CSF与PD-1或者CTLA-4的联用可能会让患者受益更多。一个GM-CSF与Yervoy联用于晚期恶黑患者的二期临床实验(Yervoy 10mg/kg+GM-CSF与Yervoy 10mg/kg单用)表明联用在延长生存期以及副作用方面都优于Yervoy10mg/kg单用。
尚不清楚为什么连用GM-CSF会降低副作用，有研究发现GM-CSF与肠道炎症疾病的发病有关。还不能确定GM-CSF和Yervoy 在3 mg/kg的浓度中联用还会降低副作用(前面的试验是10mg/kg的浓度)。使用Yervoy的患者是否需要常规使用GM-CSF，还需要更多研究才能探明。
免疫抑制的使用和机会性感染
产生副作用的患者需要长时间的试验免疫抑制剂，患者可能会产生不常见的或者机会性感染。曾有这类感染病例发生的相关报道，比如曲霉性肺炎，但是这些机会性感染的发生率仍然是未知的。对于每天使用20mg强的松(prednisone)治疗至少4周的病人，复方新诺明(cotrimoxazole,Atovaquone)、美普龙(atovaquone)或者潘他米丁(pentamidine)可用于杰氏肺囊虫肺炎的预防。此推荐来源于National Comprehensive Cancer关于防止癌症相关感染的网络指引(2B类推荐)。但是，这种预防措施的具体效果还不清楚，只是推荐。
免疫相关不良事件的发生以及治疗效果之间的关系
检查点阻断抗体的效果和irAEs(免疫相关不良事件)的发生率是否相关存在争议。患者能够从检查点阻断抗体获益却可能不会发生irAEs(免疫相关不良事件)。任何PD-1/PD-L1的阻断与irAEs(免疫相关不良事件)之间的关联都很难明确，因为标志性的irAEs(免疫相关不良事件)的发生率比较低。
免疫抑制剂对自身免疫疾病的患者的安全性
免疫抑制剂对有非相关的自身免疫障碍(比如：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮)的患者来说，它的安全性是未知的。CTLA-4 和PD-1都有维持免疫动态平衡的功能，理论上阻断这些受体会加重自身免疫疾病。临床前的实验模型发现阻断CTLA-4会造成自身免疫类疾病加重。因为有自身免疫疾病的患者并不能参加免疫抑制抗体的临床试验，所以对这类患者的安全性需要更进一步的研究。据说一些有自身免疫疾病的患者安全地使用过Yervoy，不过有一个多发性硬化的患者在接受Yervoy治疗后症状恶化。为了让危及生命的有自身免疫病的肿瘤患者能够从这些免疫治疗中获益，医生应该跟这类患者做详细的讲解及讨论，充分告知患者潜在的获益及风险。
总结
免疫检查点抑制剂CTLA-4和PD-1/PD-L1的使用已经对许多种恶性肿瘤的晚期患者有很好的效果。这些治疗会伴随典型但短暂的免疫相关的副作用(irAEs)，这些irAEs有时候是严重并且致命的。快速识别这些副作用并且及时启动系统的免疫抑制剂的使用能够提高治疗的有效率，而且不会影响检查点抑制剂的效果。虽然未有前瞻性的数据来推荐最佳的免疫抑制剂治疗方案，但是我们将从临床经验中总结。检查点抑制剂大量的临床经验能够帮助我们完善知识并且能够更好地处理irAEs，并尽可能发挥这个疗法的最大疗效。
