作为一种孟德尔神经退行性疾病，亨廷顿氏病（HD）的遗传风险完全来自于HTT 基因的CAG重复扩展序列，这个序列的长度是发病率的首要决定因素。从事HD遗传修饰研究的多机构联盟使用全基因组分析（GWA）研究了HD发病之前的进程，研究成果于7月30日发布在Cell 杂志。
已有报道显示HD患者的HTT 单倍型分析显示CAG重复系列长度对疾病修饰并没有显著影响。于是研究者建立了一个对象为40-53个CAG重复序列的鲁棒性统计表型模型，用于GWA研究中计算CAG重复序列对HD患者运动障碍发病年龄（对数形式）的影响，因而产生了每个对象的残差（residual），发病年龄残差代表真实的和预测的发病年龄之间的差异。
发病年龄残差的GWA分析：为了检测定量关联分析的鲁棒性，找出发病年龄残差较大值，研究者进行了二分分析（dichotomousanalysis）。 比预测发病年龄早或晚的20%特例与标志等位基因频率比较，用遗传特征、性别协变量对数据作Logistic回归分析。尽管这个二态分析只包含了样品的 40%（20%过早特例、20%过晚特例），15号染色体区域在全基因组中差异最显著，最佳SNP（单核苷酸多态性）为rs2140734。
研究者为了检测染色体上有没有更多的功能修饰等位基因，对上图15号染色体区域使用固定效应模型进行了条件（conditioned）关联分析，确认了 rs146353869捕获的另一个修饰效应。有趣的是，差异最显著的SNP呈现较低的的MAF（最小等位基因频率），每个最小等位基因对应发病年龄提早 多达6.1年；rs2140734实验中显著SNP的MAF更高，对应发病年龄推迟多达1.4年。
底图：固定效应模型的单个SNP关联分析显示。蓝绿色为重组率，以人类基因组单体型图（HapMap）为基础。箭头指示标注基因的最大转录本。红色和绿色的圆表示顶图和中图的条件分析融合后差异最显著的单个SNP；中图：rs2140734（绿色）的单个SNP关联分析，显示了去除rs2140734关联效应后仍具有显著差异的一组SNP；顶图：rs146353869（红色）的单个SNP关联分析，显示了去除rs146353869关联效应后仍具有显著差异的一组SNP；
MLH1位于人的3号染色体，它与大肠杆菌DNA错配修复基因mutL同源。研究者的GWA MLH1关联和通路分析结果提示DNA修复机制在改变HD的进程方面的作用。本研究结果有望用于为亨廷顿氏病提供鉴定人体内潜在治疗靶标。
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原文：Identificationof Genetic Factors that Modify Clinical Onset of Huntington's Disease.
