唐氏综合症是一种遗传疾病，病因是第21号染色体的三体现象。唐氏综合症患者在学习能力、智力等方面均存在障碍。唐氏综合症目前还没有对应的治疗方法，而21号染色体的三体现象导致智力缺陷的根本原因此前鲜为人知。美国桑福德-伯纳姆医学研究所（Sanford-Burnham Medical Research Institute）的科学家最近发表在Nature Medicine上的研究表明，科学家找到了其中的主要原因。
这项研究涉及一个叫做分拣连接蛋白27（SNX27，sorting nexin 27）的蛋白质，该蛋白受到第21号染色体编码的一个分子的抑制。研究表明，在人类唐氏综合症中SNX27的水平过低，反过来会影响大脑功能。此外，研究还表明，在唐氏综合症的小鼠模型中恢复SNX27的水平可以改善小鼠的认知能力与行为。
“在大脑中，SNX27起到维持细胞表面受体的作用。”这项研究的高级作者Huaxi Xu教授介绍表示，“因此，对于唐氏综合症，我们相信缺乏SNX27至少是发育与认知缺陷的部分原因。”
SNX27在大脑功能中的作用
Xu教授与其他研究人员对缺少snx27基因的小鼠进行研究。他们发现这种小鼠大体正常，但是表现出明显的学习与记忆缺陷。继续的深入研究发现，SNX27起着帮助维持神经细胞表面谷氨酸受体的作用。谷氨酸受体是神经细胞正确运行所必不可少的。当小鼠缺乏SNX27蛋白时，其神经细胞表面的谷氨酸受体变少，从而对学习能力及记忆造成损伤。
正常小鼠的神经细胞（左）比缺乏SNX27的小鼠的神经细胞（右）长且丰富
SNX27与唐氏综合症
在这些研究的基础上，研究者们开始考虑SNX27与唐氏综合症的关系。由于SNX27缺陷小鼠具有一些唐氏综合症的特点，因此研究者们对患唐氏综合症的人类大脑进行了研究。结果证实，唐氏综合症患者的SNX27蛋白水平显著较低。唐氏综合症与低水平SNX27蛋白之间的关联引起了Xu教授及其团队的兴趣：额外的21号染色体的编码信息影响SNX27蛋白的水平吗？研究者将研究的焦点放在微小RNA（microRNA，一种不编码蛋白质，但是影响其他基因表达的RNA）上。研究最后发现，21号染色体编码了一个独特的微小RNA—miR-155。
在人类唐氏综合症患者大脑中，miR-155水平的上升几乎直接与SNX27水平下降有关。唐氏综合症患者由于多出一条额外的21号染色体，因而会产生额外的miR-155，这就意味着会导致SNX27蛋白水平下降，进而减少了神经细胞表面的谷氨酸受体。通过这种机制，唐诗综合症患者的学习、记忆，以及行为均受到损伤。
SNX27：潜在的治疗靶点
那么如果唐氏综合症患者仅仅是由于miR-155水平过高，或SNX27水平不足而表现出病征，那么这种状况是可以修复的吗？为了探索这种可能性，研究者利用非传染性病毒作为载体，向唐氏综合症小鼠大脑中引入人类SNX27蛋白。
据研究的第一作者Xin Wang表示，“经过SNX27处理后，小鼠所有的状况都恢复正常了。非常令人吃惊。首先我们发现我们的唐氏综合症小鼠的谷氨酸受体失而复得了，随后记忆缺陷也得到了修复。”不过由于这类基因治疗技术在人类中还未真正得到成功验证，因此，科学家们目前正在筛选可以提高大脑中SNX27水平或功能的小分子，希望在未来可以用于唐氏综合症治疗。
移除多余的21号染色体
华盛顿大学的科学家成功地将唐氏综合症患者的细胞培养物中的额外21号染色体去除了。尽管这一突破性研究进展不太可能立刻带来这种疾病的治疗方法，但是它可能为基因治疗进一步铺垫道路。
这一最新的研究成果是华盛顿大学的Li B. Li及David Russell等人完成的。这些研究人员开发了一种技术，可以对在实验室培养的具有21三体现象的人类细胞进行修复。
实际上，研究者们是在研究利用干细胞开发再生疗法时获得这一成果的。利用干细胞开发再生疗法通常会发生三体现象。为了解决这个问题，研究人员使用腺相关病毒作为载体，将TKNEO基因转入染色体21的特殊位点(在APP基因内)。选择TKNEO基因的原因是，在特殊的体外培养基中可以进行正向和负向选择。当利用培养条件进行负向选择时，细胞为了生存会自发失去含有该基因的21号染色体。
当将细胞至于不适于TNKEO基因的培养条件下培养时，能够存活的细胞自然地丢失而来多余的21号染色体。在这一技术的基础上，研究人员还利用点突变基因沉默技术实现对TKNEO基因的关闭。
尽管这一技术并不能作为治疗唐氏综合症的直接方法，不过这一技术有望帮助人们开发新细胞疗法来治疗唐氏综合症的一些并发症， 例如可以研发细胞疗法用于治疗与唐氏综合症相关的血液疾病。此外，唐氏综合症患者最终可以将其干细胞在实验室进行修正，然后再进行干细胞移植。
