近日，许多患者家属反映买不到治疗阿尔茨海病的新药甘露特钠胶囊，经过了解，也证实该药在许多医院和药店确实“断货”，作为中国治疗阿尔茨海默病处方量最大的药物之一，也是目前多数医生和患者公认的治疗阿尔茨海默病的有效药物，断供引发了患者及家属的恐慌，市场上一度出现高达每盒5,000元人民币的高价炒作，多地患者及家属纷纷通过市民热线和社交媒体向有关部门反映情况，期望能早日获得药物，尽快恢复治疗。
一、备受关注的社会健康问题
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是常见的重大老年疾病，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。目前全球 AD 患者超过 5000万，为1990年的2.5倍，到2050年这一数字将增至1.42亿。我国阿尔茨海默病发病情况也非常严峻，据2021年的调查，中国阿尔茨海默病患者已超1000万，随着中国社会老龄化进程加速，未来20年，阿尔茨海默病患者数量将呈指数级别上升。
阿尔茨海默病主要表现为进行性的记忆下降，随着疾病的进展，患者的所有认知功能均会丧失，并出现多种精神及行为症状，整个疾病过程约为10年。由于该病发病机制复杂，尚无治疗办法能够完全阻止疾病的进程，其失智失能的状态，给患者家庭及社会带来极大的照料负担和经济压力，例如，中国的一项调查显示，晚期AD患者年均医疗和照料费用平均为10-15万元，是家庭年收入的1.5-2倍（2022年统计）。
AD患者的逐年增多不仅意味着巨大的医疗和社会资源消耗，也引发对社区照护、养老机构建设和长期护理保险制度完善的迫切需求。因此，阿尔茨海默病已经成为重要的公共健康问题，而如何在该病的药物治疗中取得突破，更是得到全球相关科研领域和药企的重视。
由于AD的病程漫长，药物研发周期长、风险高，且存在许多技术难题，导致这一类药物的开发耗时费力，许多国际知名药企投入巨资研发此类药物，但大多数药物因为无临床获益或者副作用大，宣告临床研究失败或中止临床研究。在商业压力下，辉瑞、阿斯利康、GSK等跨国药企关闭AD领域研发部门。
尽管如此，科学家们并未停止探索的脚步。从基础研究到靶点验证，从新型化合物筛选到生物标志物开发，尤其是AD生物标志物用于临床诊断后，AD的早期诊断成为可能，也为AD药物研究带来希望，然而有些清除Aβ沉积的药物未能取得明显疗效并用于临床，可能是治疗干预时间太晚或严重副作用所致。
2018年初，美国FDA基于研发长周期与高风险且“尚无更优药物”的现实考虑，以开放的态度更新AD药物审批指南，允许基于生物标志物改变（如Aβ斑块减少）作为加速批准依据，鼓励先上市再补充疗效数据。在此基础上，有三款单抗药物阿杜单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗在近三年内分别获得批准，其中阿杜单抗尽管能够完美地清除脑内Aβ斑块，但是由于没有临床获益，且存在较多的脑出血和水肿风险，而未再进行商业推广。这使得患者、医生和监管机构对Aβ抗体类药物具有复杂观点或看法，即便Aβ显著清除，认知改善却不太明显；同时，这类药物治疗都有脑水肿、脑出血等称之为ARIA副作用，这些不良反应特别容易在APOE ε4基因携带者中出现，需要筛选使用人群，且需要影像监测来观察是否出现ARIA副作用，同时每年的治疗费用高达3万美元，临床治疗支出和获益多数患者和家庭不能接受，故这类药物的上市在国内外均存在争议。
基于脑肠轴理论开发的AD治疗新药甘露特钠，国际学术期刊《柳叶刀》在综述中将其归类为AD的疾病修饰疗法（Disease Modifying Therapy，DMT）。美国内华达大学Jeffery Cummings教授是AD和神经退行性疾病领域的著名专家，他通过分析比较甘露特钠与目前其它治疗AD药物，称其发挥“具有认知增强与疾病修饰” 的双重作用。
与当前上市的AD药物相比，甘露特钠的主要特点是兼具“持续改善认知”和“可能延缓病程”的双重效果，且安全性与治疗依从性较好。甘露特钠上市后，开展大规模上市后临床研究，覆盖全国各地3,300例患者。这些患者普遍伴有高血压、糖尿病、心血管等疾病，服药背景复杂，系真实临床治疗。中期分析结果显示，60%的患者用药后疗效指标稳定改善，其中31%的初治患者疗效显著，呈现“阻止或延缓病程趋势”。这些研究结果印证了甘露特钠具备“缓解症状和改变病程进展”的双重潜力。在安全性方面，临床研究并未发现与药物相关的严重不良反应。与Aβ单抗类药物相比，甘露特钠在给药途径、安全性和疗效方面更具优势。
甘露特钠具有药物经济学方面的优势，国家医保局于2021年将该药纳入国家医保，每位患者全年平均支付费用约为5,000元。相较于抗体类药物年费用20多万元，患者及家属更容易接受甘露特钠的长期治疗费用。
四、有关治疗AD药物思考
甘露特钠断供引发患者及家属的恐慌，不良商家借机炒高价格，给社会带来了不良影响。有位患者家属说：“治疗有效的药物，可以让我们的至爱亲人记得亲情与家庭的温馨更长久一点。突然断药了，我们很苦恼和也很无助。” 这也是无数AD患者家属无奈的表达。
随老龄化进程的加速，阿尔茨海默病患病人数逐年显著增加，给全社会带来了巨大的疾病负担。目前患者所依赖的安全有效的治疗药物不多，进口药物价格高昂，适用患者受限。广大AD患者家属和相关医疗照护者期待尽快解决甘露特钠断供问题，同时也期待全社会更加关注AD的临床诊疗和照护。
我国成功研发上市的治疗AD的药物甚少，期待增加对该病的科研投入，尤其是临床诊断、治疗和新药研发，让更多患者享受到安全、有效、质优的医疗和照护服务，改善生活质量，减轻疾病负担。
来源： 医师报
本文作者：
上海市精神卫生中心肖世富
广州医科大学附属第二医院刘军
北京和睦家医院李慧英
