肿瘤抑制因子p53在癌症中能产生数千种不同的突变等位基因并因此而灭活，这些不同的突变是否可以用于药物研究的靶点目前在很大程度上仍然难以捉摸。
2023年4月5日，上海交通大学卢敏团队在Science Translational Medicine（IF=19）在线发表了题为“Diverse rescue potencies of p53 mutations to ATO are predetermined by intrinsic mutational properties”的研究论文，该研究通过三氧化二砷(ATO)评估了800个常见p53突变体的恢复效力，包括转激活活性、细胞生长抑制和小鼠肿瘤抑制活性。共有390个p53突变体得到不同程度的恢复，因此根据它们被恢复的程度被分为1型、2a型和2b型突变。33个1型突变被恢复到与野生型相当的数量。在PDX小鼠试验中，ATO优先抑制1型和2a型突变体肿瘤的生长。
在一项ATO临床试验中，该研究报告了一名携带1型V272M突变体的患者首次出现人类突变体p53再激活。在来自10种癌症类型的47个细胞系中，ATO优先有效地恢复了1型和2a型突变体，支持了ATO在恢复突变p53方面的广泛适用性。总之，该研究发现了390个活性可以被恢复的p53突变体，并且首次在人体中恢复了p53突变体的活性。这一研究为系统性地开发恢复p53突变体活性的创新疗法，实现癌症患者的精准治疗提供了路线图。
针对癌症驱动突变的精准肿瘤学仅限于一小部分癌症病例。肿瘤抑制因子p53在大约一半的癌症病例中发生突变，并产生数千种不同的突变等位基因。因此，靶向突变p53是最广泛适用但也最复杂的抗癌治疗方法之一。
已经在癌症中发现了超过2000种不同的p53突变。这些突变通过不同的机制使p53失活，并导致不同的结构后果、功能缺陷和表型。与DNA接触的突变体，其突变发生在p53的DNA结合残基上，如R273H，不能被小分子化合物恢复，因为所需的化合物需要补偿缺失的DNA结合残基，这在目前是不可实现的。大量不同的p53突变成为药物发现的良好靶点的潜力在很大程度上仍未确定。因此，在过去的几十年里，大多数的努力都是在药理学上恢复最常见的p53突变，而不是去靶向突变。
小分子化合物能从药理学上恢复p53突变的仍然少得令人难以捉摸。迄今为止，大约有20种通用的化合物可以恢复广泛的p53突变，其中大多数(如果不是全部的话)被认为是通过提高p53的热稳定性，从而促进p53的重折叠。例如，最近在一项可以恢复p53结构突变的化合物筛选中，发现了通用的恢复化合物三氧化二砷(ATO)，但发现它只能恢复部分而不是全部的结构突变。
NSC319726在一项药物筛选中被鉴定为能够恢复一组经典热点p53突变的化合物，据报道它优先恢复热点R175H。广泛研究的通用化合物APR-246已进入13个1-3期临床试验，在临床试验中注册。然而，APR-246能够恢复的p53突变仍然没有得到研究。因此，APR-246被用于治疗携带p53突变的癌症患者。缺乏基于APR-246可恢复p53突变的对患者选择可能导致APR-246单药治疗的低应答率(2 / 22)。
ATO对800例患者来源的p53突变的恢复效果（图源自Science Translational Medicine ）
该研究使用ATO来评估800个最常见的p53突变作为药物发现的良好靶点的潜力。虽然ATO远不是一种完美的p53拯救药物，但它能高效地提高p53的热稳定性，因此可以用作评估p53突变药物作用的有力工具。使用这种方法，该研究确定了390个潜在的可药物性p53突变(www.rescuep53.net)，并揭示了影响其药性的多个突变特征。利用这一资源，该研究在一项正在进行的临床试验中确定了一名白血病患者，并报告了首例由ATO重新激活的人类突变p53。该研究揭示了由内在突变特性所决定的p53突变的多种药性，并提供了p53的药性资源，可作为基础研究和临床治疗中p53突变选择的指南。
