箭头制药在其声明中突出强调了该项研究的积极结果，但试验中安慰剂的超常表现引发了公众对其药物疗效的质疑，进而导致箭头制药的股价在本周一上午下跌超过22%，截至9日收盘，箭头制药股价大跌18.99%。
α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种罕见的遗传病，与儿童和成人的肝病以及成人的肺病有关。根据数据统计，在美国每3000-5000人中有1人会受AATD影响，在欧洲每2500人中会有人受AATD影响，其中35%可能会发展为肝病。AAT蛋白主要由干细胞合成和分泌，它的功能是抑制可以分解正常结缔组织的酶，最常见的疾病变体Z突变体具有单个氨基酸取代，导致蛋白质折叠不当。突变蛋白不能有效分泌并在肝细胞内积聚在小球中，这会引发持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌风险增加。
具有纯合子PiZZ基因型的个体严重缺乏功能性AAT，可能会导致肺病和肝病，肺部疾病经常用AAT增强疗法治疗，但增强疗法对治疗肝脏疾病却没有任何作用，并且没有针对肝脏表现得特异性疗法。由于肝移植及其伴随的发病率和死亡率是目前唯一可用的治疗方法，因此尚存巨大未满足的需求。
Fazirsiran是一种潜在的一流研究性RNAi疗法，旨在减少突变α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT）的产生，作为与AATD相关的罕见遗传性肝病的潜在治疗方法。Z-AAT积累被认为是AATD患者发生进行性肝病的原因，减少炎症Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的进展，并可能使肝脏再生和修复。Fazirsiran于2021年7月获得突破性治疗指定（BTD），并于2018年2月获得FDA治疗AATD-LD的孤儿药物指定。
SEQUOIA 2期临床研究旨在分析Fazirsiran在AAT缺乏相关肝病患者中的安全性和有效性，研究显示fazirsiran降低了AATD-LD的标志物。该项研究的关键结果为接受25mg、100mg或200mg Fazirsiran且有基线纤维化的患者在第48周时表现出血清突变Z-AAT浓度的剂量依赖性平均降低74%、89%和94%，三种剂量均使得肝脏Z-AAT显著降低，基线后肝活检访视时中位降低94%。
此外，PAS-D球负荷（一种Z-AAT积聚的组织学指标）在基线后肝活检访视时从基线平均值5.9降至基线后平均值2.3。42%的患者观察到门静脉炎症有所改善，7%的患者出现恶化。最后，50%的患者在METAVIR阶段实现了纤维化改善。
与之相比，第48周时，接受安慰剂治疗的患者的血清Z-AAT与基线相比没有显著变化，肝脏Z-AAT增加26%，PAS-D球负荷没有显著变化，患者没有出现门静脉炎症改善，44%的患者出现恶化。在纤维化测量方面，安慰剂组22%的患者出现恶化，38%的患者在基线后肝活检时表现出纤维化改善，这意味着安慰剂对照组几乎与Fazirsiran组相当。
正是因为该项研究结果显示，安慰剂在减少肝脏瘢痕方面表现出色，引发了公众对Fazirsiran疗效的质疑，导致箭头制药的股价一度下跌。
对此，箭头制药与武田制药表示，安慰剂的性能发现突出了组织学纤维化评估的已知变异性，他们还表示该项研究数据与早期AROAAT-2002第二阶段研究一致。
就药物安全性而言，两家公司表示该疗法耐受性良好，治疗中出现的不良事件与安慰剂一致，两组均未报告因治疗突发事件而中断或过早退出研究。
对于Fazirsiran的疗效，箭头制药首席医疗官表示：“接受Fazirsiran治疗的患者在治疗期间表现出多种疾病标志物的显著改善，包括纤维化、Z-AAT在肝脏中的积累、PAS-D球负荷、肝酶等，这些数据让我们更加相信Fazirsiran有可能在未来为医生提供第一个治疗AATD相关肝病患者的治疗策略。”
武田胃肠病学治疗领域部门负责人Chinwe Ukomadu医学博士说：“令人信服的2期数据证实了像Fazirsiran这样的RNAi疗法有可能逆转与AATD相关的肝病。”
为了解决安慰剂性能问题，公司希望可以在下一步研究中，通过使用更大的样本量以期看到改善率更符合未经治疗的AATD-LD患者的自然史研究。据了解，武田本月计划启动TAK-999-3001以评估Fazirsiran 治疗 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症的疗效和安全性，研究的主要终点是在第106周对METAVIR F2和F3期纤维化患者进行的集中读取肝活检中，组织学纤维化METAVIR分期的至少1个阶段相对于基线有所降低。
参考资料：
[1]https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-and-takeda-announce-topline-results-sequoia-phase-2
[2]https://www.fiercebiotech.com/biotech/takeda-arrowhead-hit-one-target-rare-disease-drug-placebo-overperformance-sends-biotechs
