人类的免疫系统不仅可以对抗病原体的入侵，还保护我们免受癌症和其他疾病的威胁。免疫球蛋白(Igs)是人类免疫系统中最重要的分子，机体通过重组和突变产生了数十亿个不同的IgG，但我们却无法直接描述在人类血浆中循环的IgG1的多样性。
近期，来自荷兰乌德勒支大学的Albert J.R. Heck团队通过分析健康人群和患病人群机体的抗体图谱，发现了机体的免疫多样性。有意思的是，每个供者的IgG1谱系都是独一无二的，这意味着每个人可能都有一个像DNA一样完全独特的免疫系统。相关研究于2021年9月16日发表在Cell Systems杂志上，题为“Human Plasma IgG1 repertoires are simple, unique and dynamic”。
（图注：https://doi.org/10.1016/j.cels.2021.08.008）
研究人员收集了2例健康对照和8例脓毒症患者的血浆样本，从中获得完整的IgGs并用特异性酶切割后得到IgG1Fab片段，LC-MS定性和定量分析单个供者的IgG1谱系。与IgG1广泛多样性的预期形成鲜明对比的是，作者观察到IgG1 Fab分子的所有LC-MS图谱都只由几十个峰主导。
同时，个体间分析显示每个供者都有自己简单而独特的IgG1谱系，个体间IgG1谱系的重叠接近于零。随着时间的推移，研究人员监测到在健康供者中大多数IgG1克隆始终维持着一定的浓度。而脓毒症患者的血清IgG1谱呈现出几种不同的模式：有的IgG1克隆的浓度会降低，有的IgG1克隆直到脓毒症消失后才检测到，说明单个克隆受到生理变化的不同影响。
（图注：个体之间几乎没有重叠的Fab IDs）
（图注：随着时间的推移，有的IgG1克隆的浓度会降低（蓝色），有的IgG1克隆直到T4期才检测到（红色），有的IgG1克隆在所有时刻保持稳定的浓度（绿色））
为了进一步了这些IgG1克隆的功能和起源，研究人员对供者F59谱系中单个高丰度的IgG1Fab进行全序列测定。其中，24.4147,359.4克隆只出现在脓毒症发作之后。考虑到序列的高度可变性和IgG分子结构的复杂性，作者采取了以肽为中心(自下而上)和以蛋白质为中心(自中间向下)混合迭代的方法，对24.4147,359.4克隆进行分离和筛选后，进行了基于质谱的新测序，最终确定了该供体中存在的成熟序列，揭示了前体序列和成熟序列之间的差异。
（图注：成熟的24.4147,359.4序列）
在这项研究中，血浆中IgG克隆的蛋白质水平上的测序被证明是可行的。以肽和蛋白质为中心的交替测序方法，不仅能够识别单个克隆起源的不同等位基因，而且能够识别其整个成熟序列。作者还谈到，未来的目标是直接在蛋白质水平上，也就是当它们出现在循环中并在人体免疫反应中发挥作用时，对多种血清免疫球蛋白进行定量监测和基于质谱的测序。
最令人感兴趣的是，这项研究揭示了机体免疫的多样性，每个人独一无二的免疫系统使得对病原体产生反应的因人而异，这或许能解释为何某些人已经接种疫苗却仍然会感染该病原体所引发的疾病。因为感染或接种疫苗后，机体会产生几十种抵御该病原体的不同抗体，但这些抗体可能主要针对一种突变体发挥作用，如果出现另外一种突变体的话，机体可能会被再次感染。这同样可以解释为何新冠疫苗对于某些人群而言似乎不太有效。
参考资料：
1.Human plasma IgG1 repertoires are simple, unique, and dynamic
