肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞型肺癌（NSCLC）包括鳞癌、腺癌、大细胞癌和一些不常见类型，约占所有肺癌的80%。与小细胞癌相比，NSCLC生长较慢,转移相对较晚，多数患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。
在过去20年中NSCLC的治疗取得了重要进展，小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和免疫疗法的联合使用给患者带来了前所未有的生存益处。
近期，美国德州大学MD安德森癌症中心的John V. Heymach团队发现，按照结构和功能对表皮生长因子受体（EGFR）突变进行分类，可预测EGFR突变型NSCLC的药物反应，为患者匹配合适的靶向药物提供了一个更精准的框架。相关研究结果于2021年9月15日发表在Nature期刊上，题为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”。
（Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03898-1）
通常，EGFR突变发生在18-21号外显子，是NSCLC的已知驱动突变。靶向治疗被批准用于"经典"突变和少数其他突变的患者。然而，对于其他EGFR突变尚未发现有效的治疗方法，而且非典型EGFR突变的频率和对药物敏感性的影响尚不清楚。
针对这一问题，Heymach团队分析了来自五个不同据库的11619名EGFR突变NSCLC患者的突变情况，其中，67.1%的患者有经典的EGFR突变，30.8%有非典型的EGFR突变，2.2%两者都有。同时分析这些患者的治疗失败的时间（time to treatment failure, TTF），发现无论使用何中类型的TKI，非典型突变患者的TTF明显短于经典突变患者。
（图注：非典型 EGFR 突变的患者与经典EGFR突变患者相比具有较短的TTF）
随后，研究人员创建了76 个具有EGFR 突变的细胞系，对比 18 种EGFR 抑制剂对其进行筛选，观察到四个不同的EGFR突变亚群：远离ATP结合口袋的经典类突变、T790M样突变、外显子20环插入突变、 PACC突变。比较发现基于结构-功能的分组比基于外显子的分类更更具预测性。通过计算每个突变的药物敏感性、分类、回归树（CART） 分析，进一步验证了这种基于结构的亚群方法的有效性。
（图注：EGFR 突变可分为四个亚群）
此外，研究发现外显子20突变对TKIs的反应是异质的，其中某些突变对 EGFR TKIs 具有泛敏感性，而Ex20ins-L 只对第二代TKI敏感。这表明外显子内的突变是异质的，基于外显子的分类不是指导治疗决策的最佳选择。同时发现，T790M样突变对对第三代 TKIs、 ALK和PKC抑制剂具有较高的选择性；PACC突变对第二代TKI非常敏感；经典类突变对所有类别的TKI都很敏感，特别是第三代。这些结果表明，基于结构-功能的分组能为患者提供更敏感、更精准的治疗方案。
a：基于结构-功能分组时，使用afatinib治疗PACC突变相较于其他亚群具有更持久的药效；
b：基于结构的分组方法，afatinib治疗有效的人数基于外显子方法的两倍；
cd：基于结构-功能分组时，使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于第一、三代具有更好的患者预后
e：基于结构-功能分组时，使用第二代TKIs治疗PACC突变相较于非PACC患者具有更好的患者预后
在这项研究中，研究人员根据EGFR突变对药物敏感性的结构-功能关系将其分成四个亚组，相较于传统的基于外显子的组别更能回顾性地预测患者接受EGFR抑制剂治疗后的结果，可以有效地指导EGFR突变型NSCLC患者的治疗和临床试验选择。
参考资料：
1. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC
