导语：当地时间10月12日，莫德纳与默沙东联合宣布，默沙东根据现有的合作和许可协议的条款，行使了联合开发和商业化个性化癌症疫苗（PCV）mRNA-4157/V940的选择权。目前，mRNA-4157/V940正在与默沙东的抗PD-1疗法KEYTRUDA联合进行评估，作为莫德纳正在进行的2期临床试验中高危黑色素瘤患者的辅助治疗。根据协议，默沙东将向莫德纳支付2.5亿美元。
黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌，生长迅速，死亡风险最高，其仅占所有皮肤癌的1%左右，但却导致大多数与皮肤癌相关的死亡。由于黑色素瘤的生长速度迅速，治疗时间延迟可能就意味着生与死的差异。近年来，黑色素瘤的发病率逐年增加，亟需有效的治疗方案。目前，黑色素瘤的治疗方式主要包括黑色素瘤手术、淋巴结切除术、转移瘤切除术、靶向癌症治疗、放射疗法、免疫疗法。此次，莫德纳与默沙东联合开发mRNA癌症疫苗，探索高危黑色素瘤患者的治疗，再次丰富了黑色素瘤患者的治疗方式。
制药两巨头强强联合，癌症疫苗研发曙光初现
莫德纳是美国著名的mRNA疫苗制造商，其疗法理念为使用mRNA让患者体内的细胞成为药物疗法的“体内工厂”，关注的医疗重点领域包括传染性疾病、免疫肿瘤学、个性化癌症疫苗、罕见病心血管疾病、自身免疫性疾病。其中个性化癌症疫苗旨在启动免疫系统，以便患者可以针对其肿瘤突变特征产生量身定制的抗肿瘤反应来治疗癌症。一旦注射到患者体内，疫苗就有可能引导患者的细胞表达选定的新表位，这可能有助于患者的免疫系统更准确地识别并摧毁癌细胞。
莫德纳的在研癌症疫苗mRNA-4157/V940旨在通过根据患者肿瘤的突变特征产生T细胞反应来刺激免疫反应。默沙东的KEYTRUDA是一种抗PD-1疗法，通过提高人体免疫系统帮助检测和对抗肿瘤细胞的能力而发挥作用。KEYTRUDA是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
图1 个性化癌症疫苗mRNA-4157的设计（图源：[5]）
目前联合疗法正在进行二期临床试验，共招募了157名高危黑色素瘤患者。完成手术切除后，患者被随机分配至mRNA-4157/V940（每三周9剂）和KEYTRUDA（每三周200mg）与单独使用KEYTRUDA约一年，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。KEYTRUDA被选为试验中的比较药物，是因为它是高危黑色素瘤患者的护理标准。该项试验的主要终点是无复发生存期，次要终点包括无远处转移生存期和总生存期，两家公司预计将在今年第四季度公布临床数据。
根据2016年制定并于2018年修订的协议，默沙东将向莫德纳支付2.5亿美元，以行使包括mRNA-4157/V940在内的个性化癌症疫苗的选择权，并将合作开发和商业化癌症疫苗。这笔款项将由默沙东在2022年第三季度支出，并计入其非公认会计准则业绩，在这一合作下，默沙东和莫德纳将平等分担成本和利润。受此消息影响，莫德纳和默沙东的股价均有所上涨。
针对此次合作，莫德纳总裁医学博士Stephen Hoge表示：“自2016年以来，我们一直在与默沙东就PCV开展合作，并共同推进mRNA-4157作为与KEYTRUDA联合使用的研究性个性化癌症治疗，取得了重大进展。随着本季度PCV数据的预期，我们对mRNA技术作为癌症管理新治疗范式的影响感到兴奋。继续与默沙东建立战略联盟是一个重要的里程碑，因为我们将在多个治疗领域开展有前景的临床项目中继续发展我们的mRNA平台。”
默沙东研究实验室高级副总裁兼全球临床开发负责人、首席医学官埃利亚夫·巴尔博士表示：“默沙东在免疫肿瘤学方面的专业知识与莫德纳开创性的mRNA技术相结合，这一长期合作产生了一种新的定制疫苗方法。我们期待与莫德纳在联合KEYTRUDA推进mRNA-4157/V940上的合作。”
生物制药行业两大巨头强强联合，相信未来这款个性化癌症疫苗可以取得不错的治疗成果，造福广大患者。
癌症疫苗取得长足进展，抗癌领域的梦想有望实现
癌症疫苗主要可以分为预防性癌症疫苗、治疗性癌症疫苗、个性化新生抗原疫苗。子宫颈癌以及部分种类的肝细胞癌是由病毒所诱发，对抗这些病毒的疫苗比如人乳头瘤病毒和乙肝疫苗就可以防治这些癌症，这些疫苗就是预防性癌症疫苗。治疗性癌症疫苗又分为抗原癌症疫苗、全细胞癌症疫苗、树状细胞癌症疫苗、DNA癌症疫苗等，主要通过增强患者的免疫系统强化其对癌细胞的攻击力，从而起到摧毁癌细胞的作用。目前，癌症疫苗正朝向乳腺癌、肺癌、结肠癌、皮肤癌、肾癌等发展。
在mRNA药物排名前十的适应症中，肿瘤免疫治疗仅次于新冠病毒排名第二。4月，荷兰癌症研究所的医学博士John Haanen展示了BioNTech正在进行的基于mRNA的癌症疫苗首次人体试验数据，该试验评估了BNT211在晚期实体瘤患者中的疗效。
BNT211包括两种药物产品，一种针对癌胚抗原CLDN6的自体CAR-T细胞疗法和一种编码CLDN的CAR-T细胞扩增RNA疫苗，它基于BioNTech的mRNA-lipoplex技术，以提高过继转移细胞的持久性和功能性。适应症包括睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肉瘤和胃癌。
试验结果表明，14名可评估患者中有6名显示部分缓解，5名患者病情稳定、靶病灶缩小。除了展示整体靶向功效外，也验证了mRNA技术在传染病领域之外的应用可行性。
在2022年美国临床学会年会上，MSK癌症中心的Vinod Balachandran博士分享了BioNTech公司基于mRNA的个体化新生抗原特异性癌症疫苗BNT122与PD-L1抗体Atezolizumab和mFOLFIRINOX 化疗联用，在接受手术切除治疗胰腺癌患者的Ⅰ期临床试验中的安全性和耐受性研究成果。
图2 BNT122在各类癌症中的研究阶段（图源：BioNTech官网）
试验结果表明，从16名接受BNT122治疗的患者中读取的数据显示，BNT122与atezolizumab联用具有良好的耐受性，且该治疗在50%的患者中诱导了新的新抗原特异性T细胞反应。基于这些数据，BioNTech 和 Genentech 正在计划一项随机研究，以进一步评估BNT122联合atezolizumab和化疗对切除胰腺导管腺癌患者的疗效和安全性。
BioNTech和Regeneron Pharmaceuticals正在合作开发一种用于晚期黑色素瘤的 mRNA 疫苗 BNT111，该疫苗处于II期。去年年底，FDA 根据“现有的临床前和临床数据显示BNT111有可能克服目前治疗无法手术的耐药晚期黑色素瘤的局限性”，授予疫苗快速通道称号。
图3 BNT111正处于临床Ⅱ期阶段（图源：BioNTech官网）
此外，对莫德纳来说，除了mRNA-4157/V940，其还拥有KRAS疫苗（mRNA-5671）、检查点疫苗（mRNA-4359）以及癌症治疗领域的其他疫苗。
图4 莫德纳正处在研发阶段的mRNA癌症疫苗（图源：莫德纳官网）
相信随着研发的进一步深入，癌症疫苗定会成功造福广大癌症患者！
参考资料：
[1]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Merck-and-Moderna-Announce-Exercise-of-Option-by-Merck-for-Joint-Development-and-Commercialization-of-Investigational-Personalized-Cancer-Vaccine/default.aspx
[2]https://www.163.com/dy/article/HJHTKQ3705349C3E.html
[3]https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-presents-positive-preliminary-phase-12-data-first-class/
[4]https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/positive-phase-1-data-mrna-based-individualized-neoantigen
[5]https://s29.q4cdn.com/435878511/files/doc_presentations/2022/09/Moderna-Final-R-D-Day-Slides_PDF-(09.08.22).pdf
