导语：多个证据表明多巴胺参与调控睡眠：靶向多巴胺信号通路的药物可以有效调节觉醒状态；消除多巴胺能够减少小鼠快速眼动睡眠期时间；多巴胺2型受体（Drd2）激动剂可促进快速眼动睡眠。因而，多巴胺很有可能是潜在治疗睡眠障碍的新药物靶点。
十九大报告中提出“健康中国”发展战略，国家卫健委2019年发布《健康中国行动（2019-2030年）》，将睡眠健康纳入主要行动指标，正式提出中国的睡眠时长标准，被称为“睡眠国标”，成年人日均睡眠时间7-8小时，小学生、初中生、高中生日均睡眠时间分别大于等于10小时、9小时、8小时。但是，日常生活中，国人的睡眠时长远未达标，睡眠质量堪忧。根据中国睡眠研究会的睡眠研究报告显示，我国超3亿人存在睡眠障碍，睡眠健康问题亟待关注。
睡眠周期交替的秘密：多巴胺启动快速眼动睡眠
近日，日本筑波大学Takeshi Sakurai研究团队以GRAB-DA多巴胺荧光探针技术为依托，揭示了多巴胺作用于杏仁核中表达多巴胺受体D2（Drd2）的神经元，能够诱发快速眼动睡眠，说明多巴胺信号在启动快速眼动睡眠中起着关键作用，并且为睡眠周期的产生提供了神经元基础[1]。相关研究成果以“Rapid eye movement sleep isinitiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice”（图1）为题，发表在Science上。
图1 研究成果（图源：Science）
GRAB-DA是一种多巴胺荧光探针，通过光纤记录系统动态，观察小鼠在睡眠-觉醒期基底外侧杏仁核（BLA）、伏隔核（NAc）、内测前额叶皮层（mPFC）核下丘脑外侧区（LHA）区域多巴胺的浓度。借助多巴胺荧光探针，研究人员发现小鼠从非快速眼动睡眠到快速眼动睡眠过渡期间存在三种多巴胺动态模式（图2）：
①在BLA区，非快速眼动睡眠期过渡到快速眼动睡眠期，多巴胺水平出现短暂升高，并且在快速眼动睡眠期间下降；
②在NAc中，多巴胺水平在非快速眼动睡眠期过渡到快速眼动睡眠期升高，并且在快速眼动睡眠期间出现平均值略高的波动；
③在mPFC和LHA区域，非快速眼动睡眠过渡到快速眼动睡眠期间，多巴胺水平几乎没有变化，在快速眼动睡眠期间显著下降。
基于以上结果，研究人员通过光遗传学技术干扰多巴胺的释放，以监测非快速眼动睡眠期间BLA和NAc中多巴胺水平增加对小鼠睡眠-觉醒状态的影响。通过相关实验，研究人员发现：
①在非快速眼动睡眠期光激活BLA区域多巴胺神经元后促进小鼠短暂进入快速眼动睡眠，表明BLA区域多巴胺信号对小鼠进入快速眼动睡眠期发挥重要作用；
②在非快速眼动睡眠期间，光抑制BLA区域多巴胺2型受体（Drd2）阳性神经元后，促进小鼠短暂进入快速眼动睡眠期。
图2 非快速眼动睡眠期间BLA中多巴胺的光遗传学激发诱导快速眼动睡眠（图源：Science）
另外，研究人员还发现当小鼠处于清醒状态时，BLA中多巴胺水平的短暂增加会诱导猝倒的发生。因而，这项研究显示了BLA中多巴胺信号在管控快速眼动睡眠中的重要作用，同时，也揭示了猝倒的发生机制，有望成为潜在的睡眠障碍药物靶点。
3亿国人存睡眠障碍，催生千亿级助眠市场
《中国睡眠研究报告（2022）》显示，10年来我国人均睡眠时长从2012年的8.5小时缩减到2021年的7.06小时，睡眠时长显著减少，入睡时间延后情况严重。另外，据中国睡眠研究会调查显示，中国成年人失眠发生率38.2%，超3亿中国人有睡眠障碍，入睡困难成为最困扰国人的睡眠问题，占比高达54.6%[2]。以上数据均表明睡眠障碍已成为国人需面临的重大困扰。有挑战的地方，自然存在机遇，超3亿国人存在睡眠障碍，正在催生一个巨大的蓝海市场——睡眠经济。
一、国人睡眠健康意识提升，助眠需求迅速增长
根据京东消费及产业发展研究院发布的《2022线上睡眠消费报告》显示，助眠的消费需求增长迅速：2021年线上助眠类产品成交额同比增长53%；县域农村助眠产品成交额同比增长149%；2021年26-35岁年龄段群体智能睡眠仪、睡眠呼吸机、智能床的成交金额分别同比增长208%、167%和106%[3]。从上述数据可以看出，国民睡眠亚健康是普遍性社会现象，同时，从迅速增长的助眠产品消费，也可以看出国人睡眠健康意识正在逐步提升，这将助力助眠需求迅速增长。
随着睡眠健康意识的不断提升，越来越多的消费者愿意为优质睡眠买单，助眠经济市场一片向好，各类助眠产品应运而生。数据显示，最受消费者欢迎的助眠产品包括助眠保健品、按摩器和理疗仪（图3）。
图3 2021年各类助眠产品成交金额TOP10（数据来源：参考资料[4] | 制表：生物探索编辑团队）
睡眠需求的不断增长，同时带动了细分市场的崛起，助眠产品逐渐呈现多样化，以褪黑素为代表的助眠类保健品销量增长迅速。根据京东销售情况显示，2021年助眠类保健品成交额消费同比增长2.1倍[3]。吃上褪黑素、点上香薰蜡烛、带上蒸汽眼罩、塞好防噪音耳塞，已然成为众多睡眠不佳者的“睡前四部曲“。
二、睡眠经济市场广阔，药物保健产品未来可期
如今社会生活节奏快、压力大，必然会带来日益严峻的睡眠问题，同时，新冠病毒的肆虐又使得社会情绪相对较为紧张，在此环境背景下，睡眠问题更是凸出。因此，睡眠问题在现代生活下的健康管理中将占据更显著的地位，社会生活的逐渐现代化也将促使国人更加关注睡眠健康。长期睡眠不健康很有可能会诱发其他各类疾病，需要及时进行药物治疗，因而药物保健类产品的潜力值得期待，睡眠药物以及保健品相关公司有望迎来市场红利。
部分人群的失眠症状是由其他精神类疾病引起，这时候就不能仅仅只是将其当作睡眠问题进行治疗，甚至有可能会涉及其他精神疾病的药物需求，对症治疗才能有效解决睡眠问题。目前，临床上治疗失眠的药物主要包括苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs）、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁症药物。BZRAs分为苯二氮䓬类药物(BZDs)和非苯二氮䓬类药物(non-BZDs)，这两类药物的销售额不断增长；褪黑素受体激动剂也受到消费者的青睐，使用较多的是阿戈美拉汀，其销售量以及销售额均呈现快速增长态势；抗抑郁药物由于具有镇静作用，因此也具备一定助眠效果，加之当下抑郁症群体日渐增多，其也有巨大发展潜力。因而，目前来看助眠类药物将大有可为。另外，我国助眠保健品市场正处于初步发展阶段，渗透率有望快速提升。
护佑国人睡眠健康，药企研发在路上
3亿国人存睡眠障碍，直接催生了一个千亿级市场，目前已有多家药企入局睡眠经济这一大健康赛道。
一、原基华毅：专注于神经系统领域原研药
2月份，原基华毅一款睡眠-觉醒障碍CNS新药HY010101的临床试验申请获得NMPA批准。HY010101是一款睡眠调节和节律调节药物，此次获准开展临床试验的适应症为非24小时睡眠-觉醒障碍。这款小分子药物是北京大学科研转化的候选新药项目，是一款hPER2磷酸化激酶抑制剂。
图4 公示结果（图源：CDE）
原基华毅是一家专注于支持神经系统领域原研药从实验室研发、临床前研究、临床工艺设计到临床试验阶段全流程的新药孵化研发平台。化学药物是原基华毅研发管线之一，其中包括节律调节药物和睡眠调节药物，节律调节药物满足对调节时差的巨大需求，睡眠调节药物满足对于高质量睡眠和觉醒状态的巨大需求。根据其官网消息，原基华毅创新地建立了一个体外系统检测睡眠地新型药物研发体系，以寻找睡眠调节药物。
二、华熙生物：积极开辟助眠等功能性食品领域
华熙生物积极涉足助眠食品领域，积极推进生物活性物例如GABA等在食品领域的应用，并对此展开了研发工作，GABA对焦虑和失眠的改善研究目前正处于小试阶段。
GABA全称γ-氨基丁酸，是人体内本身存在的一种非蛋白质氨基酸，对人体神经调节起着至关重要的作用，是高压力群体的助眠帮手。长期处于兴奋状态的神经元细胞很难得到放松，而GABA对其能起到调节作用，它们就像一位“踩刹车”的信使，外源性GABA进入细胞后，通过与GABA a受体结合，提高细胞膜对阴离子的通透性，使细胞外阴离子（CL-）进入细胞内，让神经元细胞由兴奋变为静息状态。因而，当人体摄入GABA时，可以放松神经元和大脑，以此达到舒缓压力，改善睡眠的功效。
华熙生物率先投入了关于GABA的研究，从泡菜里面筛选到品种优良、稳定以及无毒无害的天然菌株——希氏乳杆菌作为发酵菌，开启了发酵法量产GABA之路。根据华熙生物研究院的研究，GABA被证实能显著改善睡眠效果，该公司也进行了志愿者试验，试验数据显示，使用GABA能明显延长深度睡眠时间，缩短入睡时间，使大脑得到充分休息，进而舒缓焦虑，缓解疲劳。华熙生物旗下功能性食品品牌“黑零”就有一款用于平衡情绪的“舒压系”食品，其slogan是“午夜带你 甜蜜飞行”，主要成分为GABA。目前，华熙生物的助眠食品业务刚刚起步，营收占比并不高，但未来很有可能会打造出新的爆款增长点。
图5 黑零品牌旗下一款舒压系食品（图源：华熙生物官网）
情绪困扰、生活压力、工作压力成为影响现代人睡眠不佳的主要因素，“一只羊、两只羊、三只羊……”每个夜晚，城市上空都会传来这些“深夜牧羊人”的心声。梦想很重要，但睡个好觉也很重要。愿你白天逐梦，夜晚做梦。
撰文|木子久
排版|露娜
参考资料：
[1]Hasegawa E, Miyasaka A, Sakurai K, et al. Rapid eye movement sleep is initiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice. Science. 2022 Mar4;375(6584):994-1000. doi: 10.1126/science.abl6618. Epub 2022 Mar 3. PMID:35239361.
[2]《2022中国国民健康睡眠白皮书》
[3]2022线上睡眠消费报告
[4]http://www.gritscience.cn/yf.php?id=24
