7月6日，由吴阶平医学基金会和百时美施贵宝联合主办的”创新—合作—价值”2012世界肝炎日中国肝炎峰会在北京举行。在此次会议上，吴阶平医学基金会公布了全国慢性乙肝核苷（酸）类抗病毒治疗认知及药物临床应用医生调查结果。调查显示，目前中国约有9300万乙肝病毒感染者，其中慢性乙肝患者约2000万人，每年近28万人死于肝硬化、肝癌等肝脏相关疾病。而2000万中国慢性乙肝患者中仅有200万患者接受了抗病毒治疗，这说明在乙肝抗病毒治疗市场还存在许多未被满足的医疗需求。
据了解，虽然核苷类药物已经得到广泛使用，并且有恩替卡韦（EntecaviTables）与拉米夫定（Lamivudine）、阿德福韦（Adefovir）、替比夫定（Telbivudine）等药物相继在中国上市，但多数医生对该类药物的使用并不规范。北京大学人民医院副院长魏来表示：”使用核苷类药物的过程中伴随有应用不规范、被滥用、耐药等问题，随着使用人群的日益增加，这些问题正成为中国乙肝防治的隐患。”
使用不当
众所周知，耐药一直是众多肝病界专家所担心和关注的问题，耐药的发生将使患者的治疗功亏一篑，带来的不仅是患者病情的反复、治疗费用的上升，且会影响到一个国家的肝炎防治大计。然而这次的调查反映了一个不容乐观的现象，86%的受调查医生在临床上经常会碰到对核苷类药物耐药的患者。
据记者了解，核苷类药物用于治疗乙肝由来已久。魏来指出：”在中国上市的口服抗病毒药物种类也不少，各有各的特点，医生应对这些药物合理使用，特别是要重视对患者初始治疗方案的选择。”
在肝炎治疗领域，葛兰素史克的拉米夫定是最早在中国上市的产品，一度拥有绝对优势，但拉米夫定导致病毒变异的问题曾让临床医生对乙肝长期抗病毒治疗的可行性产生怀疑，并使患者担忧，耐药问题阻碍了抗病毒治疗在临床上的进一步推广使用。
显然，更为强效低耐的药物才能解决乙肝治疗存在的问题。据了解，当前众多国际乙肝指南，包括美国、欧洲、亚太乙肝指南均已将强效低耐药的核苷类药物作为首选用药，也正是因为意识到耐药问题应防患于未然。一组6年的临床研究数据显示，初治乙肝患者接受强效低耐药药物恩替卡韦治疗6年后，累计耐药发生率仅1.2%，这说明耐药的预防颇具可行性。
对于核苷（酸）类药物抗病毒治疗的初始方案选择，近九成的受调查医生认同《慢性乙型肝炎防治指南》提出的”如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒治疗作用强和耐药发生率低的药物”。98.79%的受调查医生认为患者使用核苷类药物进行乙肝治疗需治疗两年以上。
但在实际临床治疗中，强效低耐药药物的应用和长期治疗并未得到有效推广。针对口服乙肝抗病毒药物实际应用情况的调查数据显示，非强效低耐药的核苷类药物在e抗原阳性乙肝患者中的应用率超过五成；且坚持治疗2年以上的患者仅占45%，这与所调查的相关医生的认知数据存在较大差距。
机遇到来
一直以来，强效低耐的核苷类药物常因价格问题而无法得到广泛使用，但超过九成的受调查医生认同，若从长期来衡量核苷类药物的药物经济学，强效低耐药的药物更具优势。
“对于这一点，其实患者可以简单地来理解，就是通过强效低耐药药物的长期治疗，延缓了疾病的进展，如肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌的发生，同时耐药的风险大大降低，这样其他的治疗费用自然也少了。”魏来说：”乙肝药物应该用长期价值来衡量，而非短期费用。”
据记者了解，一项关于慢性乙肝口服抗病毒治疗药物长期医疗成本评估项目的研究结果表明，强效低耐药药物在临床上的优势可直接体现为长期治疗医疗费用的节省：使用恩替卡韦治疗慢性乙肝，中国患者的日均医疗费（基于5年用药和30年后续治疗的模型假设）比其他已在中国上市的口服核苷类药物节省了5.7~11.5元。
相比葛兰素史克等企业，百时美施贵宝在这一领域处于领先地位。而2009年底，恩替卡韦被列入中国医保目录，到2011年底为止，恩替卡韦已被列入全国各个省（直辖市）的地方医保目录。
此外，随着我国乙肝防治已从关注一级预防转向全面防治的崭新阶段，而全面防治的重点即为加强乙肝二级和三级预防，因此，对于强效低耐药物来说，中国市场有很大的机遇。
不过，对于这一潜在市场，仅仅依靠药物是不够的。百时美施贵宝（中国）投资有限公司总裁彭振科指出：”在肝病治疗领域，除了刚才所提到的创新药物之外，还有一点非常重要，就是发展合作伙伴关系。除了药物，我们还需要和政府如卫生部、医生和病人共同合作。”
延伸阅读：关于核苷类药物
核苷类或核苷酸类抗乙肝病毒（HBV）药物的出现，是乙肝治疗史上的一大突破。由于该类药物能抑制HBV复制，因此大大改善了慢性乙肝病人的预后，推迟或减少了肝硬化和肝癌的发生。这类药物特点是每天口服1片，非常方便，其不良反应轻微，患者依从性好。
如前文所述，目前市场上有4种核苷类药物：恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定。
恩替卡韦由百时美施贵宝研发，于2005年经美国食品与药品管理局批准而作为控制乙肝病情的药物。恩替卡韦在5年的临床试验中还没有发现因不良反应需要停药的病例发生。但一些特殊病人比如重症肝炎患者一定要慎用，因为有可能出现乳酸酸中毒。另外，在恩替卡韦的动物实验中，曾发现在高于正常剂量4倍以上的实验动物中发生了肺部肿瘤，致癌性增加，但在人身上还没有发现有致癌现象。为此，美国FDA长达10年的致癌性研究正在进行中。
拉米夫定由葛兰素史克研发。拉米夫定最早于1990年代初被欧洲、北美一些国家用来治疗艾滋病，1990年代中期医学专家因发现其对乙型肝炎病毒的DNA有抑制作用，1998年美国食品与药品管理局最先批准其作为治疗乙肝的药物。中国大陆的国家食品药品监督管理局批准该药进口主要用作乙型肝炎治疗药，中文商品名定为“贺普丁”，1999年正式开始于中国大陆境内销售。经过10年的临床验证，拉米夫定是目前唯一被证实可以延缓肝炎肝硬化的进展，副作用少的药物，目前中国大陆境内约有200万的乙肝患者正在使用。
阿德福韦由吉利德科学研发，最初的期望是讲其研制成抗HIV药物。但1999年11月，美国专家组建议美国食品药品监督管理局否决此药的申请，因为其在剂量在60毫克到120毫克时可能会引起肾中毒，美国食品药品监督管理局采纳了专家组的建议。吉利德科学虽然终止了阿德福韦治疗HIV的研究，但重新开始了用于治疗乙肝的研究。在很低的剂量10mg下，阿德福韦对治疗乙肝有效，2002年9月20日，美国食品药品监督管理局批准阿德福韦以商品名Hepsera治疗乙肝。第二年，在欧洲也获得审批通过。
替比夫定由诺华研发，2006年8月21日在瑞士全球首次上市，2006年10月25日获得美国食品药品监督管理局的批准，2007年2月14日获得中国食品药品监督管理局的批准，用于有病毒复制证据和活动性肝组织炎症证据的慢性乙型肝炎成人及青少年（≥16岁）患者的治疗。替比夫定主要作用于HBV DNA 聚合酶，抑制HBV DNA 正链的形成，与其它同类药物不同，替比夫定只作用于乙肝病毒，而对艾滋病毒和其他逆转录病毒无作用。它的抗病毒作用仅次于恩替卡韦，优于拉米夫定和阿德福韦酯。同时，在同类核苷类抗乙肝病毒药物中，替比夫定具有最高的HBeAg血清转换率(2年达到36%)和最好的安全性，是唯一的一个妊娠B级核苷类抗乙肝病毒药物。
这些药物各自的弊端如下：
恩替卡韦停药易复发：它是目前应用到临床的抗HBV药物中抗病毒活性最强的一个，耐药率发生也低，服用1、2、3年的耐药率分别为0％、0％和1％。该药也有缺点。在HBeAg转阴和HBeAg/抗－HBe血清学转换上，与其他抗病毒药相比，并不具有优势。不发生HBeAg/抗－HBe的血清学转换，这就意味着停药后病情易于复发。另外，恩替卡韦的药价也明显高于另外几种药。
拉米夫定耐药率高：拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙肝的抗HBV药物，已在临床使用多年，积累了较多的临床数据。拉米夫定具有较强的抑制HBV作用，疗效确实，至今仍是抗HBV的基本药物。但是，它的最大缺点是病毒的耐药变异率高（YMDD变异），应用1年的耐药率高达24％，而且平均每年增加15％～20％，服用4～5年后，将有70％～80％的患者发生耐药。耐药后可发生病毒学反弹，肝脏功能会再次受到损伤，转氨酶（ALT）也会升高。过去，由于抗HBV药物的品种少，临床观察到在耐药后继续服用仍可获益。但是目前认为，耐药后的长期后果是不良的，而且已有拉米夫定耐药后发生病情加重的报告，甚至发生肝脏功能的失代偿。另外，如继续应用可引起“继发性或补偿性突变”，使耐药变异病毒株能够以较高的速率进行复制，也会使后续应用恩替卡韦和阿德福韦治疗效果下降。因此，临床专家 不再提倡耐药后继续服用拉米夫定，而是应及时改用或加用阿德福韦。对于慢性乙肝是否首选拉米夫定进行治疗，还要慎重考虑。
阿德福韦疗效差：其耐药发生率较低，服用1年为0％，服用两年为3％，服用3、4、5年分别为11％、18％和29％。但是它的最大缺点是抗HBV的强度不如拉米夫定。用阿德福韦治疗乙肝可发生“原发性无应答”，表现为血清HBVDNA水平和转氨酶（ALT）水平仅有轻微下降。美国学者认为，应用本药治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者可有1/3出现这种“原发性无应答”现象，对于那些血清HBVDNA水平高的病人可能更容易出现。这都说明，阿德福韦的抗病毒活性不够高。我们观察到它的缺点是“起效较晚”，只有坚持长期应用，服用不可少于两年，才可获得较好的抗HBV疗效，不过确实有少部分病人始终没有应答。阿德福韦另一个缺点是停药后复发率较高。一般而言，治疗剂量不会引起肾脏损害，但如果原来就是肾病患者，应用此药必须慎重。
替比夫定致病毒变异：替比夫定特点是抗病毒活性强，与恩替卡韦相似，服用1年HBVDNA的转阴率达到60％，远高于拉米夫定和阿德福韦。但其缺点也很明显，即病毒耐药变异发生率较高。据国外报告，用替比夫定治疗HBeAg阳性患者两年，病毒耐药变异率为21.6％，治疗HBeAg阴性者两年，变异率为8.6％。尽管低于拉米夫定，但与恩替卡韦和阿德福韦相比，其耐药率仍然较高，这给长期用药带来风险。况且应用于临床的时间较短，还需更长时间观察。
