“生物周刊”5月22日《谁是最好的制药公司？》刊文写道，现在大型药企的主流做法是通过降低成本，遏制产出投入比不断下降的困境。其实解决之道还有提高药物研发的效率，也就是降低新药上市的失败率。
药企如何提高药物研发效率
现代药物研究虽经历了多个阶段的发展，出现过各种新名词，但整个的药物研发流程已基本确定下来。新药研发的核心部分是从先导物（lead）的发现、优化得到药物候选物（drug candidate），到I-III期临床试验直至新药上市。
在先导物发现之前还有靶点发现和确认（target validation）的环节，以及上市后观测长期用药的大规模不良反应的IV期临床阶段。此外，在先导物的发现和优化阶段也有很多的技术改进，主要是提高此后临床试验的成功率。
虽然提高效率比降低成本更为困难，不过通过分析新药研发链条中效率最低的部分，针对性地提高这部分的效率，有助于新药研发整体效率的提高。
例如，本世纪初对新药研发的历史回顾中，发现药物代谢和药代动力学性质不理想是导致临床失败的首要因素。此后，在早期发现和优化阶段引入和强化ADME（吸收、分布、代谢及排泄）研究成为常规做法。在我上世纪90年代刚开始参加工作时，业界通行的做法是在完成药效学试验后，才会去做药代动力学试验。
近几年来的回顾又发现，对于药物代谢和药代动力学性质的早期研究确实显著降低了由此带来的临床失败几率，但原来处于第二位的毒性也称安全性问题又成为最突出的失败因素。
毒性包括一般毒性和靶点相关的毒性。
一般毒性是指多种药物共有的毒性，或者是某一大类药物共有的毒性。现在人们正在通过某些模型的早期检测（如hERG检测可避免心脏毒性），避免在临床上出现导致药物研发中止的严重副作用。
与靶点相关的毒性，主要表现为对靶点的调控带来的不可控或不可接受的副作用。这类毒副作用在药物研发中几乎不可避免，通过寻找高选择性的分子可以部分解决这一问题。不过，有的问题源于靶点自身涉及的生物学过程，使得调控某类靶点虽然可以有治疗作用，但带来不可接受的严重副作用，因而不能作为一个合适的药物靶点。这类事件在上市药物的安全性风险中表现得特别突出，例如抗炎药Vioxx由于严重的副作用而退市。
与早期一个新靶点被确认后大家竞相追逐不同，随着人类后基因组时代带来大量的新靶标，靶点的选择开始受到越来越多的重视。至于这类努力是否能带来更好的效果，大概要在一个或数个十年后的回顾时才能看出。
总之，回溯性分析的确帮助我们发现了药代和安全性对药物研发失败率高企所负的责任，并且针对性地加以改进。通过不断地回溯失败历史并对相应的部分进行改进，似乎能让整个研发链条趋于完善。
不过与这类改良式的做法相比，还有一些带有革命性方式的变革，即模式转变（paradigm shift）。但是，模式转变是否能解决投入产出比下降的根本性问题，还是个未知数。
例如从上世纪80年代起曾经风靡一时的组合化学和高通量筛选（HTS），经历了将近20年的发展后，由于高投入低产出而遭受到越来越多的批评。不过这类方法经过改良，逐步与传统方法融合。在这一融合过程中，不同程度地改变了人们发现和优化先导物的思路，提高了传统方法的效率，因此不能说这些新模式的探索一无是处。
新的模式探索还有在新药发现阶段的高内涵筛选（HCS）技术，基于片段的药物发现（FBDD）技术，以及贯穿整个药物研发过程的转化医学（translational medicine）。
HCS虽然在理念上优于HTS，但实际效果如何还有待考察。FBDD虽然出现时间不长，但在以Astex为代表的公司的努力下已经开始获得产出，从而被广泛关注。转化医学则更像是一种理念，强调药物研究不脱离临床实践，以临床相关的疾病生物学研究指导药物靶点的发现和选择，在生物标记物指导下挑选适当的临床人群、监视给药进程、评价临床试验结果等等都可以归入转化医学的行列。
值得注意的是，当某种新技术和新理念出现时，常常会听到很多溢美之词，或者不切实际地寄希望于新技术全面替代现有技术的厚望。
实际情况则是，这些新技术要么与原有技术融合、取长补短并发展为新一代技术，要么干脆退出竞争，而非如当初所预计的那样能够全面推翻原有的技术框架。当然，新技术常常能带来新理念，改变人们原有的思维习惯和行事方式，进而去不断地尝试提高药物研发的效率。
