长久以来，对于抗生素耐药菌及其感染的警告不绝于耳，但是这一情况在中国乃至全球的情况却仍然十分危险。以美国为例，疾控防制中心（CDC）的报告指出，每年200万例的疾病和23000起死亡与抗生素耐药菌有关。这直接导致了每年多达200亿美元的额外医疗支出，并可能同时导致了每年价值350亿美元的产能损失和病假。总体来说，抗生素耐药菌预计每年导致美国500-700亿美元的损失1。
更重要的是，像欧洲疾控中心和美国疾控中心这样的权威机构指出，情况正在持续恶化：一些耐药菌已经进化为几乎或完全不能被现在的药物治疗的地步。与此同时，由于癌症化疗、器官移植、常规和复杂手术中感染的增多，对于有效抗生素的需求在持续增长。
在此黯淡的背景下，美国总统奥巴马在2014年9月颁布了行政命令，要求处理抗生素耐受菌对美国造成的日益增长的威胁2。 这一命令，以及总统科学技术顾问委员会(PCAST)发布的一份报告，勾画出了一个合理积极的策略方案：
• 成立一个新的工作小组，以规划联邦政府可以切实执行的解决方案
• 在医院和其他医疗机构宣传临床最佳做法，以推广对于耐药菌感染的合理应对
• 提高全国监控系统，来追踪在医疗和农业中出现的耐药菌紧急情况
• 促进新的诊断手段和抗生素的研发，以检测和诊断耐药病原菌
尽管情况紧迫并且已有所行动，但是一个基本的市场经济问题仍然挥之不去：即使对于药品定价较高的美国市场来说，抗生素的定价和报销比例都是过低的，而过低的定价难以激励新药的研发。简单来说，美国和大部分欧洲地区现行的、基于疾病诊断相关组(DRG)的医院支付系统在经济上制约了抗生素价值的体现；这一系统为一位既定病人的诊断，包含其人工和非人工成本（药费），制定可一套固定的支付比例。在这种背景下，每阶段的报销比例是不变的，医院在处理某种感染时面临着限制费用的巨大压力。这大大局限了创新抗生素的定价和价值体现。
除非这种支付制度能够被显著改善，制药商可以更多地基于药品价值进行定价，否则这一市场模型仍将支离破碎。过低的价格不足以驱动制药公司对新药的研发。正如总统科学技术顾问委员会(PCAST)的报告中总结道的：“抗生素发展的不足反映出了一种市场机制的失败，尽管社会对于新型抗生素的需求非常旺盛，研发新型抗生素的经济回报太低，以致无法刺激足够多的私人投入和创新3。” 然而，这为愿意进入这片空白领域的中国投资者提供了一个不错的机会。
达托霉素的启示
十多年前，我有幸作为Cubist Pharmarceutical临床研发团队的成员，参与了革兰氏阳性抗生素（达托霉素，克必信）的研发。Cubist在1997年从礼来制药收购了达托霉素这一产品，在2003年9月取得了美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准。在中国，克必信被授权给阿斯利康。这一产品商业上的成功很大程度上归功于其对于耐药病原菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA））的出众疗效，MRSA可能是初代耐药病原菌的后代，也已成为常用的医学语言。
事后来看，克必信研发和商业推广上在三方面脱颖而出：
• 克必信最终成为了一个重磅产品，其增长速度超过之前所有的抗生素产品每年在全球的销量超过10亿美元
• 然而，除了克必信，针对耐药菌的抗生素领域发展极为有限，很少有创新的抗生素药品进入了全球市场，而能取得商业成功的就少之又少了
最后，尽管达托霉素这一产品在商业上非常成功，抗生素在全球生物制药市场所占的份额仍然不成比例的低，就算抗生素是救命药，同时对多种药物耐受的病原菌也在不断增长。
可悲的是，达托霉素仍然仅是一个特例。创新的原研抗生素当下的定价一般在2000-5000美元每疗程。尽管他们通常可以在几个礼拜内降低死亡率/发病率，耐药性抗生素的价格在慢性非细菌感染性疾病（比如丙肝）、罕见病和癌症的治疗费用中仅占很小一部分。英国国家卫生医疗质量标准署(NICE) 的一份数据评估了每质量调整寿命（QALY）4在不同药品上的花费， (图1 )结果显而易见：尽管新型多重耐药病原菌近来的致死率高达30%-50%，与其他疾病领域相比，创新抗生素的价格仍然明显过低。
图1：每个质量调整寿命年的用药成本
4来源：英国国家卫生医疗质量标准署（NICE）; https://www.nice.org.uk/glossary?letter=Q ; 质量调整寿命（QALY）是一种衡量个人或群体健康状态指数，根据寿命及生活质量得出。1 QALY等于1年完全健康的寿命。QALY由估计病人在接受特定的治疗后的剩余寿命，加权生活质量的分数（从0到1）而得出。通常通过个人日常生活自理能力，病痛和精神压力来衡量.
如果要释放新型抗生素研发的浪潮，医保支付的障碍需要最先被解决。从本质上来说，创新抗生素需要从美国和欧洲基于疾病诊断相关组(DRG)的支付系统的桎梏中解放出来。这一支付系统已经对于创新原研抗生素的使用造成了严重的经济限制，这与中国缺乏医保报销的情况有所类似。
随着制药公司对于新型抗生素的研发，尤其是针对革兰氏阳性这样的致命感染，这些公司会更加希望这些新产品的定价能充分体现其价值。在理想状态下，三大要素可以帮助未来创新抗生素的定价达到现行价格的5-10倍：
• 首先，是不断增加的针对高需求、高死亡率病原体和感染进行的研发。一个例子是耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌(CRE)感染，在美国每年有9000人备受它的折磨，这一数字在中国是XX。这一感染的死亡率超过40%，同时也缺乏有效的治疗手段；
• 第二，诊断公司，制药公司，和其他行业相关者需要共同努力，创造出有效的即时诊断，用于快速分流病人，对症下药。（值得一提的是，奥巴马总统的针对耐药病原菌的行政命令中包括设立对于即时诊断的2000万美元的奖项）；
• 最后，要将抗生素从基于疾病诊断相关组(DRG)的支付系统中分离出来，从而帮助医院和其他机构选择最合适、最针对性的治疗方案，而不用担心规定的预算和对盈利的影响。而在中国，最有效的机制必须要平衡政府和私人间的支付关系。
远离悬崖
众所周知，耐药病原菌的的危机在不断逼近。耐药菌持续活跃，然而仍然在进行相应抗生素研发的公司在减少，在研产品线也正在枯竭。
关于评估我们在耐药菌感染研发中的落后程度，可以参考近期在治疗转移性乳腺癌中取得的令人瞩目的进展（晚期临床试验中病人的平均寿命延长了12到18个月）或者治疗丙型肝炎中高达95%治愈率的重大突破。这些案例表明当生物制药行业杰出的研发能力和巨大的需求及明确的经济刺激匹配时能产生的革命性变化的潜力。
我们都是面对耐药菌挑战的利益相关者，因此我们有责任关注耐药菌的威胁以保证合理的投入和未来十年的进展，以及确保看似平常的感染不会导致灾难性的后果。
本文选自艾意凯咨询牵头编制的国内首部关于生物医药、医疗技术及医疗保健领域对外投资合作的指引《长风破浪，直济沧海——生物医药领域对外投资合作指南》。
1来源www.whitehouse.gov/ostp/pcast; 最初于2014年9月发表
2来源Ibid
3来源“总统汇报：和耐药菌斗争”，总统科学技术顾问委员会，第35页，https://www.whitehouse.gov/administration/eop/ostp/pcast， 2014年9月发表
