2021年10月17日，厦门万泰沧海生物技术有限公司联合研制的宫颈癌疫苗馨可宁®(HPVBivalent, Cecolin®）通过世界卫生组织PQ认证，成为中国第一支通过世界卫生组织PQ认证的宫颈癌疫苗。此前，国家药监局已通过优先审评审批程序，批准厦门万泰沧海生物技术有限公司的二价HPV疫苗上市销售，此为中国首家国产HPV疫苗。
来源：https://extranet.who.int/pqweb/content/cecolin%C2%AE
宫颈癌已成为女性健康的重大威胁，全球每年有数十万人因此丧命。我国是宫颈癌高发国家，发病人数与死亡人数约占到了全球的五分之一，仅2020年，中国就有5.9万人死于宫颈癌。据ICO/IARC中国HPV和相关疾病报告，中国女性宫颈癌发病率已经位居恶性肿瘤第三位（15-44岁年龄段）。就HPV疫苗接种率而言，世界发达国家已达到60%-80% ，不丹、卢旺达、巴拿马等部分国家和地区接种率均超过90% ，而我国9-45岁女性的HPV疫苗接种率不足1% ，其中，9 -14岁女性在接种人群中占比不足5%，加之近年来宫颈癌发病率不断攀升且日益年轻化的趋势，HPV疫苗的普及显得更加迫在眉睫。
图片来源:中国循证医学杂志
1990年与2019年中国不同年龄组女性宫颈癌发病率变化趋势
（来源：中国循证医学杂志）
宫颈癌主要与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关。HPV的基因组虽然简单，但能够进化出诸多复杂机制来逃避人体自身免疫机制。感染初期，病毒早期抗原表达量低，且不表达晚期抗原；在后期迁移到离基底层细胞较远的表层才开始大量表达晚期抗原，且不会引起细胞裂解，因此难以引起免疫系统的有效应答，由此形成持续感染，进而造成了癌变。
目前，宫颈癌主要有三级预防：一级预防是病因学预防，即通过接种HPV疫苗等方式来降低HPV感染；二级预防是通过筛查发现宫颈癌前病变并予以及时治疗；三级预防是对已确诊的宫颈癌进行持续治疗。
感染HPV后，人体自身难以产生足够的抗体来中和入侵的病毒，而接种HPV疫苗可以刺激机体产生高滴度的中和抗体，清除入侵病毒。HPV疫苗作为一级预防措施，已经是消除宫颈癌最重要的手段。
国产HPV疫苗研发现状
据国家卫生健康委员会统计，目前共有3款进口HPV疫苗在我国获批上市，分别是葛兰素史克二价HPV疫苗、默沙东的四价和九价HPV疫苗，国家药监局分别于2016年8月、2017年5月、2018年4月批准上述3款HPV疫苗在中国上市。其中，九价HPV疫苗被列入临床急需的境外上市新药，纳入优先审评审批程序加快审批。
国内上市HPV疫苗情况
注：疫苗的“价”是指疫苗包含HPV抗原的种类，“价”越高表示能够预防的HPV亚型越多，保护力越强。
除进口疫苗外，自2006年以来，国内共有9家企业申报的18项HPV疫苗临床试验申请获批，包含2价、3价、4价、6价、9价、11价和14价HPV疫苗产品，绝大部分疫苗由中企自研，涉及北京生物、北京康乐卫士、北京安百胜、上海博唯、江苏瑞科、浙江普康等众多企业。
其中，上海博唯生物科技有限公司申请了重组人乳头瘤病毒九价疫苗的III期临床试验，这项双盲、随机、平行分组的III期临床试验，计划在国内入组8000例20-45岁的女性，分别接受HPV九价和四价疫苗的治疗。
成大生物与北京康乐卫士生物技术股份有限公司已签署协议合作开发十五价HPV疫苗；双鹭药业也曾在2017年表示，公司申报了四价重组HPV 16/18/52/58型人乳头瘤病毒类病毒颗粒疫苗（生物制品I类新药）。
此外，神州细胞自主研发的14价HPV疫苗SCT1000已进入临床I/II期研究，并完成全部80例受试者入组，这是全球首个进入临床研究阶段的14价HPV疫苗。
中国HPV疫苗临床试验情况（截至2020年）
来源：厦门大学学报(自然科学版)
而作为唯一一家国产宫颈癌疫苗上市销售的公司，万泰生物的九价宫颈癌疫苗也已进入III期临床阶段。目前，万泰公司就九价HPV疫苗二期扩产建设项目将投入大量资金，预估HPV疫苗年产能可增至6000万支。我国也由此成为了第三个自主供应宫颈癌疫苗的国家，国产疫苗的上市能够进一步缩小HPV疫苗供给缺口，缓解国内“一针难求”的现状。
政策加持下，消除宫颈癌势不可挡
疫苗“供不应求”供应量是主要影响因素，另一方面则是价格。世界上已有110多个国家将HPV疫苗纳入国家免疫计划，为适龄女性免费接种，但在我国尚未纳入国家免疫规划或医疗保险覆盖范围，接种遵循自费自愿原则。
国家卫生健康委员会对此回应称：“在确定纳入免疫规划疫苗的种类时，需要综合考虑传染病流行情况、疾病负担、疫苗的有效性和安全性、疫苗生产企业的供应能力、接种利弊和社会效益等多方面因素。目前，在我国上市的HPV疫苗主要生产企业为国外企业，进口数量有限，疫苗供应保障机制仍在探讨。”下一步，我国将推动试点先行，鼓励有条件的地区积极采用多种筹资模式，逐步开展HPV疫苗免费接种，为推广HPV疫苗接种探索适宜经验。
日前，已有部分省市根据国家卫生健康委员会的指导意见并结合本省情况实施了计划免疫：内蒙古鄂尔多斯市2021年已对本地户籍13-18周岁女性实施免费接种，宁夏、广东等省份也出台相关政策，将于2022年为适龄女性免费接种HPV疫苗；本月中旬，四川省成都市宣布从今年起启动全市在校适龄女孩HPV疫苗接种工作，实现区（市）县全覆盖；计划到2025年底，达到在校适龄女孩HPV接种率＞90%的目标。
国产疫苗上市销售提高了国内自主供应能力，省市试点先行为国家制订相关政策积累了经验。如此发展趋势下，HPV疫苗纳入国家免疫计划的进程势必会逐步加快，我国HPV接种率也将大大提高。未来亟需国内研究机构与生产厂家共同努力开发出更多国产疫苗，改变疫苗产业格局，让国人“有苗可打”，让中国《加速消除宫颈癌全球战略》成为可能。
参考资料：
[1]ICO/IARC HPV InformationCentre. Human Papillomavirus and Related Diseases Report. China, 2021.10.22
[2]孟令昊,胥秋艳,李科,许文丽,黄磊.1990～2019年中国女性宫颈癌疾病负担变化的分析[J].中国循证医学杂志,2021,21(06):648-653.
[3]李少伟,王致萍,池鑫,陈洁,李婷婷,顾颖,张军,夏宁邵.人乳头瘤病毒疫苗的研究进展[J].厦门大学学报(自然科学版),2021,60(02):290-305.
[4]国家卫生健康委员会对十三届全国人大三次会议第8996号建议的答复
