2022 ASH年会盘点:CAR-T一线治疗多发性骨髓瘤大势所趋,中国哪些企业已有重要进展?

2022-12-12 16:54 · 生物探索

这两天,举世瞩目的世界杯逐渐进入白热化,各支强队风格迥异、特色鲜明,在绿茵场上各展所长,力求以独到的技术或优势从晋级区中突围。

而在大洋彼岸,第64届美国血液学协会(ASH)年会同期在线上与线下盛大开幕,各家布局血液学疾病领域的跨国药企、创新生物技术公司也再次“同场竞技”、“多翼齐飞”,只不过这个赛场上大家想拼命击败的是“血液疾病”这一强大的对手。4天内,数千篇科学摘要将悉数发表,向与会的全球知名血液病学、肿瘤学专家展示最新的研究成果。

近两年,从全球来看,针对血液肿瘤的疗法革新突飞猛进。自体CAR-T技术逐渐成熟,通用型CAR-T引发关注,CAR-NK作为新一代细胞疗法,在治疗血液瘤和实体瘤上,被赋予众望,双抗、PROTAC等创新疗法也有企业正积极探索。

国内,治疗血液肿瘤走在最前端的依然是CAR-T疗法。虽仍暂时面临价格昂贵的挑战,但研发端的好消息依旧层出不穷。传奇生物与强生合作的CAR-T疗法Carvykti在今年年初成功出海;紧随其后的亘喜生物、科济药业等明星CAR-T企业,正在积极着眼于差异化布局,加速研发步伐。从Carvykti目前在海外不错的销量来看,只要产品效果本身过硬,还是具有不错的商业化前景。

动脉新医药持续关注血液肿瘤赛道,借助本次ASH年会热点,让我们直击会上展现出的诸多亮点与最新趋势:

焦点:多发性骨髓瘤的差异化竞争,一线治疗成新趋势

在血液肿瘤中,多发性骨髓瘤(MM)是备受关注的焦点之一。此次ASH年会上涌现了针对这一疾病领域的诸多最新研究成果。据动脉新医药不完全统计,今年年会针对MM的研究报告多达40余篇,适应症覆盖复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM),以及新确诊多发性骨髓瘤(NDMM)。CAR-T、单抗、双抗、分子胶降解剂、CAR-NK和各种联合疗法竞相登场。

治疗MM,BCMA靶点是绕不开的话题。今年ASH年会上,各疗法赛道中的代表性企业都拿出了最新成果,广受关注。值得注意的一个趋势是,当很多靶向BCMA靶点的疗法依旧将适应症聚焦在RRMM时,嗅觉敏锐的企业对于NDMM(一线治疗)的布局也已取得突破。其中,打头阵的便是亘喜生物的FasTCAR-T GC012F。

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GC012F是一款BCMA/CD19双靶点自体CAR-T产品。根据亘喜披露的最新临床数据,16位符合移植条件的NDMM患者已接受GC012F给药,所有患者均具有多重高危特征。

值得一提的是,相较于此前ASH预告时截至7月的数据,此次亘喜生物以口头报告形式,进一步披露了截至10月14日的最新随访数据。16名可评估患者的中位随访时间为8个月(范围:1.3-15.4个月),疗效方面,ORR高达100%,sCR为87.5%(14/16),所有剂量组中100%的可评估患者均达到MRD阴性;根据此前Munshi NC团队在《Blood Advances》 上发表的一项大型荟萃分析证明,MRD阴性已成为能提示更好的生存结果的指标。

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此外,100%的患者体内观察到CAR-T细胞的强劲扩增,持久性优异,也预示着更深入持久的效果。另外值得注意的是,GC012F的安全表现再次实现突破。作为对比,此前EHA上公布的GC012F治疗RRMM的数据显示93%的患者出现0-2级CRS,3级以上CRS的比例仅为7%,相较于同类疗法已具备优势;而此次治疗NDMM的数据更为惊艳——75%的患者没有出现任何级别的CRS,仅25%的患者出现1-2级CRS,也未观察到任何级别ICANS或其他任何神经毒性。这打破了行业对于CAR-T“疗效强但安全性不高”的固有认知,实现了疗效与安全性的兼顾,将再一次提升CAR-T疗法的可及性。

以上数据从多角度验证了GC012F优异的临床治疗潜力与可靠的安全性,极大程度降低病症的复发率,也明确了其不断加深的应答响应,有望让患者达到根本性获益。相较于其他CAR-T疗法,GC012F的不良事件发生率极低,副作用很小,这让业内看到了自体CAR-T疗法成为MM一线疗法的希望,有望打破目前CAR-T疗法只能治疗后线血液肿瘤的格局。

事实上,作为一款有硬实力的产品,GC012F此前已在治疗RRMM和B-NHL的临床试验中同样取得了亮眼的初步临床数据,并在2022年的EHA、ASCO等学术大会上进行了报道。

动脉新医药注意到,双抗药物也是本次ASH年会的焦点之一。针对血液肿瘤,罗氏、强生、艾伯维和辉瑞都公布了旗下双抗产品的最新临床数据,其中强生刚刚获批的Teclistamab,同样剑指MM赛道。

在仅获批一个月后,Teclistamab的多项临床数据继续在ASH年会上公布,包括上市研究的相关分析(MajesTEC‑1,Abstract 97)和新确诊患者的研究进展(Abstract 3242,4558)等。其积极的临床结果,扛起了双抗药物治疗RRMM的大旗。而辉瑞、再生元和BMS也有BCMA/CD3双抗药物的临床数据披露,临床进展最快的辉瑞,有望继强生之后,在这一赛道突出重围。

相较于CAR-T疗法,双抗药物治疗RRMM仍需进一步探索和突破。在价格上,强生Teclistamab临床9到10个月疗程的总定价在35.5万-39.5万美元,与BMS Abcema 41万美元或传奇生物Carvykti 46.5万美元的定价不相上下,并未在价格上占据太大优势。

在疗效上,双抗同样还有提升空间。动脉新医药摘取了目前双抗与CAR-T产品的最新临床数据进行了简单对比,就目前进展来看,其临床效果要明显好于双抗产品;当然后者也为患者带来了更多的治疗选择,比如在给药便利性方面有优势。

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CAR-T疗法的破局之道

从本次ASH年会,动脉新医药观察到,CAR-T疗法越来越成为治疗MM的重中之重。

今年年会上,关于CAR-T疗法的报告有27项之多,针对BCMA靶点的CAR-T疗法临床报告有8项,均用于治疗MM。

其中,大部分中国Biotech的研发管线为自体CAR-T,除亘喜生物的GC012F外,传奇生物、科济药业等都带着各自产品的新数据悉数亮相;Cellectis、Allogene Therapeutics在内的海外企业,则专注于通用型CAR-T。

CAR-T疗法前景广阔,却仍然存在很多瓶颈。成本之高无需多说,国内外都维持着上百万一针的价格,国内产品的支付之路走得并不顺畅。

不过,其最主要的问题还是在制备周期上。CAR-T疗法需要患者等待至少4周才能制备完成,在制备期间,患者需要接受桥接治疗,增加了医学风险,导致病人即使最后接受了CAR-T治疗,预后效果也并不理想,甚至疾病进展迅速,影响CAR-T疗效。

这一结果,与病人细胞质量不高密切相关。目前上市的CAR-T产品,本就针对经过多次治疗的末线患者,再加上CAR-T细胞制备期间,接受化疗桥接的病人基线状况本身就很差,导致能从体内筛选的T细胞数量少,且质量差。无论怎样,这都是一个亟需解决的现实性问题。

针对这些问题,在ASH年会上,我们看到了各家企业的解决办法,有的在靶点上下功夫,有的钻研通用型CAR-T疗法,还有的在不断迭代相关技术平台。

在靶点上,双靶点正在成为CAR-T疗法的破局策略之一。除亘喜的GC012F为BCMA/CD19双靶点疗法外,合源生物、优卡迪生物和武汉思安均在双靶点上进行了创新。

在通用型CAR-T产品中,基因编辑巨头CRISPR Therapeutics、最早做通用型CAR-T的公司Allogene纷纷亮相,国内则有北恒生物与邦耀生物进行了临床1期的报告。

除了设计更复杂的双靶点CAR-T,亘喜生物还从工艺技术角度切入,自主研发了开创性的FasTCAR次日生产技术平台。

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GC012F就是基于FasTCAR平台打造的核心候选产品。传统CAR-T细胞制备,需历经T细胞激活、转染和体外扩增等步骤,FasTCAR平台却有别于此,能同时激活和转导处于静息状态的T细胞,且转导后T细胞具有更好的扩增和肿瘤细胞清除活性,在免去了体外扩增步骤后,次日即可生产完毕。

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临床前研究显示,通过FasTCAR技术平台生产的CAR-T细胞,表型更年轻、耗竭程度更低,并且扩增能力、持久性、骨髓迁移能力以及肿瘤细胞清除活性均得到增强。凭借“次日完成生产”优势,FasTCAR平台技术不仅能大幅提高细胞生产效率,强化T细胞健康度,以更快速度提供给患者,降低医学风险;还能显著降低生产成本,减轻患者的经济负担。

中国Biotech企业扎根国际舞台

今年,入围ASH年会的中国Biotech报告数量已高达362篇,其中,有35篇研究入围口头部分,327篇研究入围海报部分。中国药企突飞猛进,在国际学术舞台上的声量也在逐渐增大。

中国生物医药产业进入发展黄金期以来,国内Biotech企业一直积极参与国际临床学术大会。尤其是2017年,传奇生物在ASCO大会上凭借Cilta-cel突出的临床结果脱颖而出后,业界也期待更多扎实的中国创新亮相世界。

过去几年,亘喜生物不仅埋头做创新,也一直致力于向国际舞台展现自己的临床成果。自2020年在AACR大会发表其通用型CAR-T产品GC027的临床进展后,亘喜生物每年都会在ASCO、EHA、ASH以及AACR这样的国际性学术大会上披露最新临床数据,且多次进行口头报告。

也正因此,亘喜生物赢得了国内外媒体的关注。比如近期,亘喜就连获殊荣,不但在国内斩获了中国医药工业信息中心颁发的【2022生物医药创新金芽奖】,该奖项评价其研发管线含金量高,技术平台潜力巨大;更在海外凭借FasTCAR技术平台荣膺Fierce Life Sciences年度创新奖之“生物技术创新奖”(Biotech Innovation)。与亘喜生物一同入围的企业,均在各自领域有着突出成果,包括酶促DNA合成领域的领导者DNA Script,专门利用芯片技术,为用户提供血液检测服务的Genalyte,以及由Flagship Pioneering投资成立,致力于通过利用自然代码对人体细胞进行编程,为患者提供靶向、有效和可调药物的Senda Biosciences,全都是有望对制药工业领域带来潜在重要影响的新锐。

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作为一家深耕中国、具有国际化视野的Biotech,亘喜生物已树立起全球化的企业形象,持续稳健推进在中美两地集早期研究、临床开发和生产工艺于一体的深度布局。

今年第一季度,亘喜生物的美国创新研发中心在加州圣迭戈市正式启用,作为其全球化战略的关键部分,该中心将增强其内部药物发现、临床前研究和转化能力。在产品研发端,公司同类首创的供者来源异基因CAR-T疗法GC007g已在国内进入II期注册性临床阶段;GC012F针对3种不同适应症的临床进程也“三箭齐发”,并启动了RRMM适应症在中美两地的IND双报,目前CDE官网显示已处于受理状态。

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随着创新能力的不断迭代,创新成果的逐渐出炉,亘喜引领下一代细胞疗法的变革之路,值得期待。