8月8日，来自中科院上海生科院的研究者在elife杂志在线发布了其关于动物细胞中miRNA全新的mRNA质量监控功能的研究成果。
通常情况下，miRNA是通过形成沉默复合体(RISC)，识别位于mRNA 的3’UTR区域的种子序列来抑制mRNA的翻译并促进其降解。而mRNA在生成、加工及可变剪切过程中，有可能产生突变，将开放阅读框(Open Reading Frames，ORFs)中的其他密码子转变为终止密码子(premature termination codons，PTC)，导致mRNA的翻译提前终止，形成羧端不完整的肽段，这种突变也被称作成熟前无义突变，其所形成的不完整肽段也往往没有正常功能，会对细胞造成潜在威胁。目前已知多种遗传疾病，如地中海贫血、进行性肌营养不良, 以及乳腺癌、结直肠癌等癌症，均与无义突变密切相关。
在本项研究中，研究者认为，如果ORFs中出现无义突变，该突变位点下游会变为3’UTR区域，从而有可能启动miRNA所参与的mRNA降解过程。他们利用一个可瞬时诱导的β-球蛋白(BG)系统以及较为成熟的转录分析手段，通过构建不同的PTC点突变基因及可变剪切体，对多种人类细胞中PTC对mRNA降解的作用进行了验证。结果发现，在正常基因中出现PTC突变时，会激活miRNA应答元件(miRNA- responsive elements，miREs)，同PTC附近的种子序列结合，从而加快mRNA的降解过程，抑制mRNA的表达。
之后，研究者又选择了两个已知的抑癌基因：APC和BRCA1来进一步证实他们的假设。APC基因通常会在一个特殊区域中出现点突变和移码突变，形成PTC，并最终翻译成为一个缩短版的APC蛋白，通过软件分析，发现在这个特殊区域和正常启动子之间有数个潜在的miREs种子序列，使得该基因成为一个理想的研究模型。利用APC基因存在潜在miREs种子序列区域构建荧光素酶报告基因，结合RIP-Seq等其他实验，发现miR-29a就是调控出现PTC的APC基因降解的miRNA。而使用相似的手段，也证明miR-137和miR-544参与了PTC所引起的BRCA1基因降解。
生物体经过长期进化，发展出了一整套精密、高效的修复机制来识别和清除有害的无义突变，但目前研究者对细胞内mRNA质量监控机制的种类和作用原理了解非常有限。此前研究较多的是由外显子连接复合体(EJC)介导的对含有提前终止密码子mRNA的降解(NMD)机制，但尚有很多生理和病理现象难以用该模型进行解释，并且部分基因的无义突变体也不能被EJC介导的NMD机制所识别和清除。本项研究所发现的miRNA介导的mRNA质量监控系统，与之前发现的EJC介导的NMD在细胞内并不排斥，它们的抑制效应具有累加性，共同抑制某些基因的无义突变体的表达。这些结果拓展了miRNA功能，也为无义突变体导致的疾病提供了新的治疗思路。
相关文献：Ya Z., Ji M. L., Bei Y. X., et al., MicroRNA-mediated repression of nonsense mRNAs.[J]elife 2014 doi: dx.doi.org/10.7554/eLife.03032
