饶毅最新评述: 发育的基因调控

2013-07-27 05:00 · 饶毅

近期饶毅以“发育的基因调控: 同源异形盒的发现及其意义”为题,从发育的决定,从遗传到发育: Lewis承前启后,研究果蝇的胚胎发育,“饱和突变”筛选控制发育的基因,同源异形盒(homeobox)与发育的调控,发育的分子生物学时代,以及研究果蝇发育对生物医学研究的推动六个方面阐述了发育基因调控研究中同源异形盒的发现及其意义。


在此前介绍了摩尔根在遗传学研究领域中的贡献后,近期饶毅教授又以“发育的基因调控: 同源异形盒的发现及其意义”为题,讲述了发育基因调控研究中同源异形盒的发现及其意义的故事。

文章分成六个部分,包括细胞的身份和命运: 发育的决定,从遗传到发育: Lewis承前启后,研究果蝇的胚胎发育,“饱和突变”筛选控制发育的基因,同源异形盒(homeobox)与发育的调控,发育的分子生物学时代,以及研究果蝇发育对生物医学研究的推动。

发展历程

其中具体的同源异形盒的介绍中,饶毅教授表示斯坦福大学的 David Hogness(1925 年~)首先提出现在所谓的基因组分析,他在 20 世纪 50~60 年代研究噬菌体的分子生物学和生物化学,1968 年, 在噬菌体热潮中领先的 Hogness 决定到美国的 Lewis、澳大利亚和德国的3个果蝇实验室学术休假, 学习果蝇和多线染色体。1972年, 在他的研究经费申请中, 他提出要将果蝇染色体的所有 DNA 分成有重叠的片段, 用噬菌体装到细菌中, 建成果蝇的基因组 DNA文库(genomic DNA library), 通过遗传表型和基因定位找到突变的基因(后来称为位置克隆, positional cloning)。

在多细胞生物中克隆基因, 果蝇相对比较容易。一是可以从已经克隆的基因, 利用染色体的突变(包括倒位和缺失等), 在染色体上行走(甚至跳跃)(Bender et al., 1983 年), 直至目的基因; 如果没有物理位置近的基因, 也可以直接利用唾液腺的多线染色体的粗大, 在遗传定位了基因的大体位置后, 用小刀从多线染色体上切下一段, 克隆后再进一步寻找目的基因。

用刀切染色体 DNA 只能在果蝇,而不能在其他常用实验生物上实现。拿到 DNA 后,可以制备标记的探针对唾液腺多线染色体进行原位杂交, 确定得到的 DNA 是否确实在遗传预计的染色体部位, 这也是果蝇的优点。Hogness 提出研究果蝇基因组一年后, 1973 年,旧金山加州大学的 Hebert Boyer 和斯坦福大学的Stanley Cohen 才发明大家常用的重组 DNA 技术。1974年, Hogness实验室用质粒将果蝇的DNA克隆到细菌中(Wensink et al., 1974年); 1978年, 当时在加州理工的 Tom Maniatis(1943 年~)等将果蝇、丝蚕和家兔的基因组 DNA 分别剪切后装入噬菌体载体, 制备了 3 个基因组文库(Maniatis et al., 1978 年)。

生物医学的推动者

另外文章也谈到了果蝇发育研究对生物医学研究的推动作者,作者指出,最初在果蝇中发现控制发育的基因, 如同源异形盒的基因, 近 20 多年来不断发现其相应的人类基因参与疾病, 如一些 Hox 基因的突变导致外国和中国人群发生多种疾病等。

而且果蝇研究也提示了人工制造器官的可能性。摩尔根实验室很早发现果蝇第4号染色体上eyeless突变, 其后果是眼睛很小。当时在华盛顿卡内基研究所的 Rubin和 Alan Spradling (1982年)发现了 P转座子, 建立了果蝇的转基因技术。1995 年, Gerhing 实验室通过转基因技术将eyeless基因表达到身体其他部位(如翅膀、腿和触角), 发现可以形成异位的眼睛(Halder et al., 1995 年), 单个基因如此的开关作用令人感叹. 高等动物 eyeless 基因的同源基因称 Pax6, 其缺失导致小鼠眼睛减小, 人眼睛的虹膜缺失。在原理上, 通过Pax6 的研究, 很大程度上修改了以前认为眼睛在演化中出现 40 多次而毫无保守机理的想法, 认识到虽然完整的眼睛确实多次独立演化而成, 但感光结构的前体可能有共同的分子机理. 不过在应用上, 未能通过单独表达 Pax6 基因或几个基因诱导产生高等动物的眼睛, 迄今不明能否用这一途径人工制造器官。

文章最后指出,果蝇发育的研究已逾百年, 从被人所忽视到波澜壮阔, 出现很多超乎预料的结果, 除直接帮助人们理解果蝇发育的原理和基因, 也发现了新的信号转导通路, 推论了普适性原理, 推动人们发现高等动物发育的基因和原理, 提出了控制基因制造人工器官的可能, 帮助找到了理解一些人类疾病的基因, 发明了从突变找基因的一般性方法。

关键词: 基因调控 饶毅