加州大学揭示T细胞拥有自我激活的“自驱力”,或为肿瘤治疗开辟新途径!

2023-06-05 13:47 · 生物探索

T细胞被证明可以在外围组织中激活自身,从而增强它们攻击肿瘤的能力。这一发现极可能启发全新的肿瘤治疗方法。

在企业管理中,提高员工的自驱力对于推动企业发展具有重要意义。最新的研究发现,T细胞身上存在着一种之前从未发现的机制,使之拥有自我激活的“自驱力”。

在这项最新的研究中,加州大学圣地亚哥分校的科学家们发现,通过一种以前未描述过的细胞自我信号传递形式,T细胞被证明可以在外围组织中激活自身,从而增强它们攻击肿瘤的能力。这一发现极可能启发全新的肿瘤治疗方法。

加州大学圣地亚哥分校的博士后研究员赵云龙为该研究的第一作者,生物科学学院教授惠恩夫和医学院病理学教授Jack D. Bui为共同资深作者。2023年5月8日,该研究成果以“cis-B7:CD28 interactions at invaginated synaptic membranes provide CD28 co-stimulation and promote CD8+ T cell function and anti-tumor immunity”为题发表在Immunity

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图1 研究成果(图源:[1])

T细胞是一类关键的免疫细胞,它在身体的免疫应答中起着重要的作用,可防御感染并帮助抗击癌症。T细胞的激活过程涉及多个步骤,包括抗原呈递、抗原识别、共刺激信号、细胞间相互作用、激活应答、扩增和效应等。其中共刺激信号起到一种将抗原识别信号放大的作用,使来自于T细胞抗原受体信号强大到足以传递到细胞核改变核内的基因表达。

目前已经发现了多种不同的共刺激信号,其中研究得最为透彻的一种是由抗原呈递细胞表面的蛋白质B7与T细胞表面的受体CD28结合产生的信号。随后,T细胞就能够扩充军备,并奔赴战场,针对病原体或肿瘤展开免疫攻击。

最近的研究发现,T细胞实际上可以翻译相关的mRNA产生自己的B7,或者通过与抗原呈递细胞的物理接触获得B7蛋白质并将其带到体内。然而,人们并不清楚T细胞为什么有这样的机制。同时,这也引发了研究人员的疑问,即T细胞是否能够激活自身。另一方面,在淋巴器官外,表达B7蛋白质的抗原呈递细胞相对稀少,这就带来了外周组织中CD28共刺激是否发生以及如何发生的问题。

研究人员首先使用超分辨率的随机光学重建显微镜(stochastic optical reconstruction microscopy,STORM)和Förster共振能量转移(Förster resonance energy transfer,FRET)方法证实,相对于对照的PDL1,CD28和B7的共定位和相互作用都更强,而这种相互作用能被阿巴西普(Abatacept)阻断。阿巴西普是一种新型免疫调节剂,可与B7紧密结合,T细胞激活信号的传导。

随后,研究人员通过检测能够代表T细胞活性高低的NFκB、AP1和IL-2信号来检查,T细胞自有的B7蛋白与CD28的相互作用是否能改变自身活性。结果表明,相比于无B7条件,当提供外来细胞的B7蛋白,三种信号都有所增加;当进一步再使T细胞自己表达B7时,三种信号又比单独提供外来B7更强。不过,当外来B7和T细胞自有B7共同存在时,三种信号比起只有T细胞自有B7单独存在时要低,这表明外来B7和T细胞自有B7之间存在相互竞争关系。同样,阿巴西普或删除CD28能够消除这些效应。共聚焦成像的结果还显示,实验中98%的T细胞会与抗原呈递细胞接触,仅少数与另一个T细胞接触。

阿巴西普,以及多种能够破坏抗原呈递细胞B7与T细胞CD28相互作用(反式B7:CD28相互作用)的突变均能破坏T细胞自有B7与T细胞CD28之间的相互作用(顺式B7:CD28相互作用)。这表明,顺式B7:CD28相互作用的发生方式与反式B7:CD28相互作用类似,即以头对头(Head-to-head)而非肩并肩(Side-by-side)的方式发生。

为了实现头对头的顺式相互作用,需要蛋白质发生弯曲或者细胞膜发生内陷,这两者的区别在于后者会导致B7和CD28的细胞内结构域(intracellular domains,ICD)的进一步远离。研究人员使用FRET方法和纳米荧光素酶二元技术证明,当头对头的顺式B7:CD28相互作用发生时,ICD分开了。研究人员还通过人工手段增强细胞膜内陷,结果显示顺式B7:CD28相互作用也随之增强了。

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图2 头对头或肩并肩方式将导致纳米荧光素酶二元技术呈现不同的结果(图源:[1])

考虑到细胞内吞作用和细胞膜内陷的关联性,研究人员通过引入基因突变使得内吞作用关键蛋白失活,结果表明这种改变降低了顺式B7:CD28相互作用,即表明内吞作用产生的细胞膜曲率变化能够促进顺式B7:CD28相互作用。内吞作用使得CD28内化,因此,在促进顺式B7:CD28相互作用的同时,还抑制了反式B7:CD28相互作用。

此外,研究人员还确定了磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)和分选-连接蛋白-9(orting-nexin-9,SNX9)是驱动细胞膜重塑的关键,顺式B7:CD28相互作用触发的CD28信号传导由蛋白激酶Cθ(protein kinase C theta,PKCθ)实现。

“人们通常认为细胞膜是平坦的,但实际上它更像是一个有许多弯折的海岸线,”惠恩夫教授说,“原本我们认为T细胞的激活信号只会发生在细胞间,但现在我们发现细胞膜的局部弯曲是T细胞自我信号传递的一个重要方式,这具有开创性的意义。”

研究人员随后证实,这种自我激活确实有效,可以增强T细胞的功能,并在小鼠癌症模型中减缓肿瘤生长。

Jack D. Bui 教授解释说:“当一个T细胞离开淋巴器官并进入肿瘤环境时,就像离开家进入丛林长途跋涉。徒步旅行者会携带零食来维持能量,而T细胞带着自己的信号来保持活力。现在令人兴奋的问题是,如果我们能提供更多的‘食物’,它们会走得更远吗?”

一个“提供食物”的可行方法是往淋巴器官或肿瘤中提供更多的B7来源来。作者还表示,还有另一种可能,即开发一种细胞疗法,将具有增强自我信号传递能力的改造T细胞直接注入患者体内。

研究人员还提出,这个系统可以作为癌症生物标志物的应用,即在肿瘤中含有许多具有B7的T细胞的患者可能在与疾病的抗争中表现得更好。

另一方面,对于患有红斑狼疮或多发性硬化等自身免疫性疾病的患者,医生可以开处内吞抑制剂,阻止细胞形成凹陷,有效阻断B7:CD28的相互作用,以减少过度活跃的T细胞功能。

“我们发现了T细胞在肿瘤这样的外部环境中存活的方法,现在我们可以开发临床策略来增加或减少这些途径以治疗疾病。”惠恩夫教授说。

参考资料:

[1]Zhao Y, Caron C, Chan YY, et al. cis-B7:CD28 interactions at invaginated synaptic membranes provide CD28 co-stimulation and promote CD8+ T cell function and anti-tumor immunity. Immunity. 2023 May 8:S1074-7613(23)00173-5. doi: 10.1016/j.immuni.2023.04.005.

[2]https://medicalxpress.com/news/2023-05-cells-tumors.html