2022年5月10日，Nature发文表示奥密克戎新变异毒株BA.4和BA.5造成的感染病例在南非激增，目前已占南非新冠病例的60-75%，呈现出主流传播趋势（图1）[1]。南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学的病毒学家Penny Moore表示：“南非目前的新冠病例似乎完全为BA.4和BA.5的感染。我们看到了飙升的感染人数，在我的实验室里，就有六个人被感染。”
图1 相关报道（图源：Nature）
南非斯泰伦博斯大学的生物信息学家Tulio de Oliveira表示：“从奥密克戎在南非的传播数据来看，BA.4和BA.5的感染平均每天近5000例，而3月份仅约为1200例，这些变体的传播速度快于BA.2亚谱系。BA.4和BA.5是新冠病毒进化方式变化的初步迹象，因为这些变异似乎是突然出现。”（图2）。
图2 奥密克戎在南非的传播数据（图源：Nature）
然而，科学家们表示，尚不清楚BA.4和BA.5是否会导致南非或其他地方的住院人数大幅增加。此前的奥密克戎感染高峰和疫苗接种提供的高水平人群免疫可能会降低BA.4和BA.5感染造成重症几率。5月13日，欧洲疾控中心将BA.4和BA.5提升为值得关注的变种。
BA.4和BA.5有何特别之处？现行疫苗有用吗？
如果要了解BA.4和BA.5的特征，那么我们就要先知道二者的来源。de Oliveira研究团队发现BA.4和BA.5分别出现在2021年12月中旬和2022年1月上旬，且比先前的奥密克戎变体传播速度更快，目前已在十几个其他国家（主要是欧洲）发现了这些变体（图3）；BA.4和BA.5可以逃逸先前感染和疫苗接种所赋予的一些免疫保护[2]。
图3 新冠病毒突变路径（图源：Nature）
西雅图研究中心的病毒进化生物学家Jesse Bloom同意BA.4和BA.5比奥密克戎其他谱系传播得更快的观点。他表示：“目前尚不清楚的为什么BA.4和BA.5更容易传播，但两者都与BA.2密切相关。一种可能性是它们天生就更擅长传播；另一个原因是，这些变体更擅长躲避抗体等免疫反应，从而使它们能够感染具有先前免疫力的人。”
Bloom的团队此前曾发现BA.4和BA.5在其刺突蛋白中携带一个称为F486V的关键突变——这种病毒蛋白负责感染免疫反应的主要目标，这种突变可以帮助变体避开病毒阻断抗体。BA.4、BA.5以及目前正在美国东海岸快速传播的奥密克戎子变体BA.2.12.1，均具有一个关键的氨基酸突变位点L452Q（也存在于德尔塔变异株上），该突变位点位于病毒刺突蛋白的受体结合域内，或能帮助其逃避免疫系统的攻击。
2022年4月29日，非洲卫生研究所等研究团队在预印本平台medRxiv发表题为“Omicron sub-lineages BA.4/BA.5 escape BA.1 infection elicited neutralizing immunity”的研究成果（图4）[3]。研究发现南非流行的奥密克戎变体BA.4和BA.5可阻断抗体的中和反应，在接种新冠疫苗的群体中仍具有较强的逃逸能力，具有导致新的感染浪潮的巨大潜能。此外，疫苗接种增加了对新兴变体的中和能力，并可能提供对重症的防护。
图4 研究成果（图源：medRxiv）
在此项研究中，研究人员分离了活性BA.4和BA.5毒株，在39名已感染奥密克戎BA.1的人群中测试BA.4和BA.5是否可突破BA.1感染引起的中和免疫，并通过采集血液样本分析BA.4和BA.5的中和抗体逃逸能力。在已感染奥密克戎BA.1的受试者中，有8人已接种辉瑞BNT162b2新冠疫苗，7人接种了强生公司Ad26.CoV.2S新冠疫苗，另外24人未接种疫苗。结果发现：
1、在未接种疫苗的个体中，FRNT50（50%中和稀释的倒数）从BA.1的275下降到BA.4的36和BA.5的37，分别下降了7.6倍和7.5倍；
2、在接种疫苗的个体中，FRNT50从BA.1的507下降到BA.4的158（3.2倍）和BA.5的198（2.6倍）。与未接种疫苗的BA.1感染参与者相比，该组的绝对BA.4和BA.5中和水平大约高5倍；
3、从BA.1引发的免疫中观察到的BA.4和BA.5比BA.1对先前免疫的逃逸更为温和。然而，BA.4和BA.5在所有组别中的低绝对中和水平，特别是在未接种疫苗的组中，表明BA.4和BA.5感染不易被防控；
4、在实验室实验中，所有样本中的抗体在防止细胞被BA.4或BA.5感染方面的效果比原始Omicron菌株方面的效果均低几倍。然而，接种疫苗的人产生的抗体对新变种的抵抗力比未接种疫苗而感染BA.1的人产生的抗体更有效。
此项研究的主导者Alex Sigal在Twitter发文表：“BA.4和BA.5逃避免疫的能力虽然不显著，但是‘足以引起麻烦并导致感染峰’。这些变体不太可能导致比前一波更严重的疾病，尤其是在接种疫苗的人中。它们显然在抗体逃逸方面具有优势，这是它们传播的原因之一。”
图5 Alex Sigal在Twitter的发文（图源：Twitter）
北京大学病毒学家谢晓亮表示：“Alex Sigal领导此项研究发现的结果，与我们发布在Research Square预印本平台的实验结果相吻合，我们的研究结果还发现BA.1感染形成的抗体对BA.4和BA.5的防护效力都较低。”
南非国家传染病研究所，解答民众对BA.4和BA.5的疑虑
奥密克戎变体BA.4和BA.5在南非迅速蔓延的现状造成了民众恐慌，为此，南非国家传染病研究所（National Institute for Communicable Diseases，NICD）针对民众的疑虑进行了详细解答[4]。
1 什么是BA.4和BA.5？
BA.4和BA.5是奥密克戎谱系的两个新变种。它们目前仍被世卫组织归类为奥密克戎变体，这意味着它们不是新的关注变体。就突变而言，BA.4和BA.5在其基因组中与BA.1和BA.2共享突变，但与BA.2最相似。相对于BA.2，BA.4和BA.5在尖峰基因具有额外的突变：69-70缺失（导致赛默飞世尔TaqPath COVID-19 PCR测试BA.1中的S基因靶标失败）、L452R（以前在Kappa、Delta、Epsilon变体中见过）、F486V和R493。BA.4和BA.5在尖峰基因之外的突变方面彼此不同，但在尖峰突变方面它们彼此相同。
2 BA.4和BA.5在哪里检测到的？
BA.4最初是在2022年1月10日从Limpopo采集的样本中检测到的。截止2022年4月29日，已在所有省份检测到BA.4。样本中BA.4序列百分比已从2022年1月的<1%增长到2022年4月的>35%。
BA.5最初是在2022年2月25日从KwaZulu-Natal采集的样本中检测到的。截止2022年4月22日，已在Gauteng，Limpopo，Mpumalanga，KwaZulu-Natal，the North West，and the Western Cape检测到BA.5。样本中BA.5的序列百分比已从2022年1月的<1%增加到2022年4月的20%。
总的来说，BA.4和BA.5的序列百分比从2022年1月的<1%增加到2022年4月的>50%。在南非以外的国家，如美国、英国和博茨瓦纳，都发现了这两个谱系。这些变体正受到密切监控，数据正在定期上传。
3 检测到的BA.4和BA.5是否异常？
SARS-CoV-2的持续传播导致持续性进化并获得突变，因此新冠病毒变异并不罕见。当一组基因组都包含相同的一组突变时，它们被指定为一个新谱系。奥密克戎有许多谱系。虽然BA.4和BA.5是新的奥密克戎谱系，但它们并不代表新的SARS-CoV-2变体，目前仍被归类为奥密克戎。
4 BA.4/BA.5有可能成为主流毒株吗？
自2021年11月出现以来，奥密克戎一直是南非的主要变体，BA.1是流行的主要谱系，并在2022年1月之前保持主导地位。BA.2从2021年12月开始占比增加，到2022年2月已占主导地位。BA.3从未成为主导，但一直被检测到低水平。BA.4和BA.5仍被归类为奥密克戎变体的谱系，因此如果它们成为主导，奥密克戎仍将是南非的主导变体。BA.4和BA.5在南非的流行率有所增加，截至2022年4月29日，它们共同构成了基因组的大部分。
5 BA.4/BA.5是否有任何令人担忧的新症状？
截至2022年4月29日，BA.4和BA.5病例的数量相对较少，因此现在确定是否有与这些谱系相关的任何新症状还为时过早。然而，鉴于谱系仍被归类为奥密克戎，并且大多数突变（特别是在刺突蛋白内）是相同的，因此症状很可能是相似的。
6 BA.4/BA.5是否会导致南非新冠病例增加？
由于BA.4和BA.5谱系与奥密克戎其他谱系有一些不同的突变，因此可能存在一些免疫逃逸，导致COVID-19病例数量增加。由于以前的感染和疫苗接种，南非民众具有很高的免疫能力，这已被证明可以防范新冠重症。目前没有迹象表明，BA.4/BA.5会改变这一现状，但我们将继续密切监测BA.4和BA.5的情况。
7 新冠疫苗是否仍适用于BA.4和BA.5？
疫苗接种在预防严重疾病方面仍然有效，强烈建议个人根据最新的新冠疫苗接种建议接种疫苗，并接受适当的加强剂量。
纽约市哥伦比亚大学病毒学家David Ho表示：“BA.4和BA.5的出现表明奥密克戎谱系通过削弱免疫力继续获得收益。很明显，奥密克戎中的一些漏洞正逐渐被这些新的子变体填补。如果SARS-CoV-2继续沿着这条路径发展，它的演变可能会类似于其他呼吸道感染，例如流感。在这种情况下，变体中的免疫逃避突变可能与人群免疫的下降相结合，成为周期性感染的关键驱动因素。”
奥密克戎变体BA.4和BA.5在南非传播态势愈演愈烈，虽然BA.4和BA.5增强了免疫逃逸能力，但目前来看，疫苗接种仍然是防范重症的有效措施。
题图来源：NICD，仅用于学术交流。
撰文|文竞择
排版|文竞择
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-01240-x
[2]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.05.01.22274406v1
[3]Khadija K, Farina K, Yashica G, et al. Omicron sub-lineages BA.4/BA.5 escape BA.1 infection elicited neutralizing immunity. medRxiv 2022.04.29.22274477; doi: https://doi.org/10.1101/2022.04.29.22274477
[4]https://www.nicd.ac.za/omicron-lineages-ba-4-and-ba-5-faq/
