截至目前，3月31日在英国首次发现的不明原因儿童肝炎已蔓延至欧洲、美洲、西太平洋和东南亚等20国家，确诊儿童患者增至228名，年龄界于1个月到16岁之间，其中约10%的病例需进行肝移植。患儿普遍症状为黄疸、恶心、腹痛、乏力和嗜睡等，部分报告入院前几周有胃肠道症状，包括腹泻和呕吐，多数患儿没有发热症状。对此，专家表示，目前确诊的数字可能只是“冰山一角”。
注：“不明原因”只是一种常用的医学术语，用于指代病因尚未明确的疾病，并不直接反映疾病的严重程度。
WHO：20国报告228例，18人需肝移植
在过去一周，新增8个国家相继报告不明原因的儿童急性肝炎。5月3日，世卫组织在日内瓦召开新闻发布会，宣布截至5月1日，全球范围内共有20个国家和地区报告了228名儿童出现不明原因急性肝炎（图1），另有50个疑似病例有待进一步调查。
图1 WHO召开新闻发布会
截止4月23日，12个国家报告了不明原因儿童急性肝炎，分别是英国、美国、西班牙、以色列、丹麦、爱尔兰、荷兰、意大利、挪威、法国、罗马尼亚和比利时。
4月28日，欧洲疾病预防与控制中心发布公告，奥地利、德国和波兰出现不明原因肝炎病例。同日，塞浦路斯通报2例，日本发现3例。
4月30日，新加坡一名10个月大男婴罹患原因不明的急性肝炎。实验室检测已确认这名婴儿对引起肝炎的常见病毒呈阴性反应。男婴曾在去年12月确诊感染新冠肺炎，但目前尚无证据证明男婴罹患的急性肝炎与新冠肺炎有关联。
5月2日，印度尼西亚卫生部发布消息称，印尼上个月有三名儿童死于不明原因的急性肝炎。报道称，这意味着原因不明急性肝炎的全球死亡人数增加到至少4人。
5月3日，根据美国CDC公告，美国共有10个州报告发现不明原因儿童肝炎病例，包括纽约州、佐治亚州、亚拉巴马州、北卡罗来纳州、特拉华州、路易斯安那州、伊利诺伊州、威斯康星州、田纳西州和明尼苏达州。目前，1名儿童患者死亡，至少3名儿童患者需要进行肝移植[1]。
世卫组织新闻发言人Tarik Jasarevic表示，患病儿童中已有5人死亡，18名儿童需要进行肝移植。因为许多国家现在才开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测，目前的数字可能只是冰山一角。
不明肝炎与新冠疫苗接种副作用暂无直接关联
在此背景下，近期德国发布在国际肝病领域的权威期刊Journal of Hepatology上的研究报告称，新冠mRNA疫苗可能会引发自身免疫性肝炎。二者接连发生，难免使人对新冠mRNA疫苗与肝炎之间的关系产生联想。
针对上述争议，各卫生组织纷纷发表声明。欧洲药品管理局（EMA）表态称，现有证据不支持新冠mRNA疫苗与非常罕见的自身免疫性肝炎病例之间存在因果关系[2]（图2）。
图2 EMA相关声明（图源：[1]）
世卫组织通报称，由于绝大多数患儿没有接种过新冠疫苗，所以目前不支持急性肝炎与新冠疫苗副作用相关的假设。英国卫生部门公告，此次肝炎与新冠疫苗接种无关。因为英国只向5岁以上的孩子提供新冠疫苗，而大多数患儿因年龄在5岁以下未接种过疫苗。虽然有病例入院时新冠检测呈阳性，但这属于新冠大流行背景下的正常现象。
对于目前出现的一些急性肝炎与新冠疫苗有关的担忧，家长应理性看待。WHO表示，在全球范围内，儿童接种新冠疫苗已经有相当长一段时间，如果疫苗存在导致急性肝炎的副作用，应该会更早出现大面积的爆发，而不是近期才出现。
潜在致病原因腺病毒何以致重症？
根据此前英国卫生安全局官方数据显示，77%病例的腺病毒检测呈阳性，将此次不明肝炎的致病因素直指腺病毒感染。虽然目前推测腺病毒感染可能是导致此次儿童严重急性肝炎的潜在因素之一，但尚无法解释其临床症状的严重性。
腺病毒是常见的人类病原体（图3），为双链DNA病毒，无包膜，分为7个亚组（A~G subgroup）50多种血清型别，主要通过呼吸道和接触在人与人之间传播，常引起呼吸道疾病。腺病毒导致肝炎日常也有发生，大多发生在免疫低下、肿瘤化疗等患儿身上。健康人群感染腺病毒，大多症状轻微，很快可痊愈。
图3 腺病毒模型（图源：站酷）
北京大学基础医学院病原生物学系和感染病研究中心庄辉研究团队曾撰文表示，“一般情况下，儿童急性重型肝炎较为罕见，其病因迄今尚未定论。尽管目前的病因分析首推腺病毒感染的可能性，但仍需更多调查和研究证实。”
上海复旦大学附属华山医院感染科“华山感染”官方微信发文，推测此次不明原因儿童肝炎的可能病因如下[3]：
第一、一种已知病毒的新变种，可能为腺病毒，但也不能排除其他病原体的可能性，如冠状病毒、鼻病毒、肠道病毒、副流感病毒等的变异株。如果是腺病毒的新变种，是否与腺病毒载体疫苗大规模接种后可能发生的选择压力下腺病毒的重组和变异有关，值得关注。
第二、2019冠状病毒病流行期间的疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于2019冠状病毒病疫情前的同龄儿童。当幼儿后续感染常见病原体如腺病毒后，即产生了不同于以往同龄人的免疫反应或疾病表现；也有可能在前期SARS-CoV-2感染基础上后续感染腺病毒或其他病毒，或SARS-CoV-2与腺病毒或其他病毒共感染的情况下产生了不同寻常的免疫反应或疾病表现。
第三、存在一种尚未发现的新病原体。
第四、非感染性因素，如环境毒素、药物等尚不能完全排除。
对此，张文宏点评道（图4），不明原因肝炎病例每年都有发生，往往指已知肝炎病毒或者已知病因所致的肝损伤，这在儿童中并不罕见。但是此次世卫组织关注的不明原因肝炎具备了聚集性发病的特点，且发病率超出以往。
图4 张文宏点评与解读（图源：华山医院官网）
腺病毒感染是非常普遍的现象，会引起肺炎或者腹泻。为什么今年有这么多病例出现重症肝炎，而且只在儿童中发生呢？张文宏表示，目前推测是长时间的新冠隔离，致使儿童长时间未接触过这种病毒，突然接触会产生比较严重的免疫损伤有关，这种猜测与新发传染病在疾病暴发的早期往往比较重的现象是一致的。
目前国内尚未出现不明原因肝炎报道，家长不必过于恐慌。针对不明原因肝炎的治疗，目前主要以对症为主，病毒感染应用抗病毒药物，如肝脏无法支撑机体，则采用肝移植术。腺病毒和其他常见感染的常见预防措施包括定期洗手和呼吸道卫生，这些也是家长日常生活需要注意的卫生原则。
题图：McGill Newsroom，仅用于学术交流。
撰文|露娜
排版|露娜
参考资料：
[1]CDC Alerts Providers to Hepatitis Cases of Unknown Origin
[2]European Medicines Agency (EMA)
[3]英国等地不明原因儿童肝炎的暴发情况及病因
