免疫疗法在临床上已经成功应用于治疗多种血液学和实体转移性恶性肿瘤。最广泛使用的靶向免疫检查点的药物，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1,对一部分癌症患者有效。然而，抗PD-1/PD-L1治疗在大多数结直肠癌患者中作用却不大。因而，找到一种能提高结直肠癌患者抗PD-1/PD-L1治疗效果的新方法很有必要。
之前很多研究显示，结直肠癌（CRC）中的具核梭杆菌是促癌的“坏”细菌，能增强CRC的化疗耐药性并且能够起到抑制免疫的作用。但是同济大学附属上海第十人民医院秦环龙团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一项题为“Fusobacterium nucleatum enhances the efficacy of PD-L1 blockade incolorectal cancer”的研究论文，研究发现，具核梭杆菌在CRC治疗中具有增强抗PD-L1免疫治疗的效果，并阐释了相关作用机制。
文献doi: 10.1038/s41392-021-00795-x
在这项研究中，研究人员共分析了41名接受PD-1阻断治疗的结直肠癌（CRC）患者，结果发现，相比之下具核梭杆菌（Fn）水平较高的患者具有更长的无进展生存期（PFS），其治疗效果更好。这些结果表明，具核梭杆菌可能在结直肠癌患者的抗PD-1/PD-L1免疫治疗中发挥作用。
为了确定具核梭杆菌在结直肠癌（CRC）患者的抗PD-1/PD-L1免疫治疗中发挥的作用，研究人员构建了CRC小鼠模型，用以评估具核梭杆菌是否影响CRC小鼠模型对PD-L1阻断的反应。研究人员将野生型CT26小鼠结肠癌细胞（CT26.WT）皮下植入BALB/c小鼠，然后分别向瘤内注射具核梭杆菌、大肠杆菌或磷酸盐缓冲液，并向小鼠腹腔内注射抗PD-L1单克隆抗体，同时设置同型对照单克隆抗体。试验结果表明，PD-L1阻断联合具核梭杆菌治疗显著降低了肿瘤体积和质量。因此，具核梭杆菌可增强CRC小鼠模型的抗PD-L1治疗功效。
图注：具核梭杆菌与PD-L1联合治疗，CRC小鼠模型肿瘤体积和重量均显著降低
那具体来说，具核梭杆菌是如何增强PD-1阻断治疗的抗肿瘤效果的呢？首先，众所周知，肿瘤浸润淋巴细胞的活性和含量是影响免疫检查点治疗效果的主要因素，这类效应细胞会促进抗肿瘤免疫反应，因此研究人员检测了具核梭杆菌与抗PD-L1联合治疗会对肿瘤浸润淋巴细胞产生怎样的影响。试验结果发现，具核梭杆菌增加了抗PD-L1治疗小鼠体内CD8+肿瘤浸润细胞的含量。并且，研究人员发现在使用具核梭杆菌治疗的小鼠体内，CD8+肿瘤浸润细胞中IFN-γ的积累增加，而IFN-γ具有抗肿瘤和免疫调控的作用。因而，在使用具核梭杆菌治疗的情况下，不仅显著增加了CD8+肿瘤浸润细胞的含量，也显著增加了IFN-γ的积累，进而增强了PD-1阻断治疗的抗肿瘤效果。
另外，研究人员发现，具核梭杆菌通过激活STING信号通路，从而激活了NF-κB信号并上调了PD-L1的表达，继而增强了PD-L1阻断的治疗效果。并且，他们还发现具核梭杆菌增加了抗PD-L1单抗处理的荷瘤小鼠体内PD-1+细胞的积累，这些发现说明，具核梭杆菌还可以通过调节PD-1和PD-L1的表达来增强PD-L1阻断在CRC小鼠模型中的抗肿瘤作用。
值得一提的是，研究人员还分析了具核梭杆菌的临床效果。结果发现，在CRC患者衍生的类器官中，暴露于具核梭杆菌可提高对PD-L1阻断治疗的应答。
综合以上，这项研究说明了具核梭杆菌在CRC免疫治疗中发挥正向作用，能够显著增强PD-L1阻断在CRC患者中的抗肿瘤效果，并为临床预测PD-1/PD-L1阻断治疗的疗效提供了潜在的生物标志物。
参考资料：
[1]Fusobacterium nucleatum enhances the efficacy of PD-L1 blockade in colorectal cancer
