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想象一下，如果可以通过靶向一个微小的基因来治愈癌症。如果这个基因对人体并不是必需的，这种方法就可能完全没什么副作用。更重要的是，这个相同的基因在所有主要癌症中都存在，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝癌等。如果我们真的找到了这样的基因的话，我们离治愈癌症就已经不远了。
2021 年 11 月 29 日，来自美国普林斯顿大学分子生物学系的康毅滨团队，历经 16 年的研究探索，在最新一期的 Nature Cancer 杂志上连发两篇论文，发现了一种鲜为人知但非常致命的基因——MTDH 或 metadherin，以两种重要的方式导致癌症，目前可以在小鼠和人体组织中通过有靶向的实验治疗阻断该基因，这项研究为未来人体试验提供了理论基础。
康毅滨丨图源 [1]
研究内容
十六年的研究历程
转移是癌症致命的主要原因之一。多年来，康毅滨团队一直致力于研究肿瘤转移。根据美国国家癌症研究所目前的数据，虽然 99% 的乳腺癌患者在诊断后五年存活，但如果癌症已经转移，则只有 29% 的存活率。美国转移性乳腺癌每年导致超过 40,000 人死亡，这些患者往往对标准治疗（如化学疗法、靶向疗法和免疫疗法）反应不佳。
2004 年，即康毅滨入职普林斯顿的同年，MTDH 首次被鉴定为与转移性小鼠乳腺肿瘤有关的基因，但是这一发现并没有引起太多的关注。
2009 年，康毅滨发表了一篇论文，表明在 30% 至 40% 的乳腺癌患者的肿瘤样本中，MTDH 被扩增。这意味着与正常细胞相比，乳腺癌产生了异常高水平的 MTDH 蛋白，并且它促进了这些肿瘤的转移和化学抗性。这一发现轰动一时，使得该基因备受关注。
康毅滨对自己的发现非常兴奋，对此他回忆道，「我们发现了一个与患者预后不良相关的转移基因。那么接下来是什么？我们可以靶向它吗」。这是一个非常大的问题，因为在当时，没有人知道 MTDH 基因是如何发挥作用的，更何况它与任何其他已知的人类蛋白质没有相似性，也不知道它对正常生理机能是否重要。
研究仍在继续，2014 年康毅滨团队发现，MTDH 对癌症的繁殖和转移至关重要，而且没有该基因的小鼠居然可以正常生长，表明它对正常生活不是必需的，如果这些小鼠患上了乳腺癌，其肿瘤会明显减少，而且这些肿瘤不会转移。康毅滨团队很快发现这种现象在前列腺癌、肺癌和结直肠癌也是如此。这让康毅滨团队敏锐地意识到 MTDH 将是一个很好的药物靶点。
大约在同一时间，康毅滨团队揭示了 MTDH 的晶体结构，发现 MTDH 通过与含有葡萄球菌核酸酶结构域 1（SND1）的相互作用促进转移和治疗抵抗。这为研究人员提供了如何靶向 MTDH 的方法，即必须要确定一类破坏 MTDH 和 SND1 之间蛋白质-蛋白质相互作用的特异性抑制剂。于是，他们进行了小分子化合物筛选。
两年时间过去了，筛选工作没有任何进展，直到有一天他们看到高通量筛选分析平台出现了显著的信号转变。那一刻，他们终于找到了合适的化合物，就像找到了灵丹妙药一样令人振奋！
接下来，就诞生了他们团队刚刚发表在 Nature Cancer 的第一篇文章。
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在这项研究中，研究者生成了可诱导 Mtdh KO 的乳腺癌小鼠模型，以评估 MTDH-SND1 复合物在晚期乳腺癌进展和转移中的作用，并且进一步开发了一个小分子筛选平台，以发现阻断 MTDH-SND1 相互作用的化合物并评估其治疗效果。结果揭示了主要候选化合物 C26-A2 和 C26-A6 可以抑制肿瘤生长和转移，并增强三阴性乳腺癌（TNBC）临床前模型的化疗敏感性。
两种机制治疗乳腺癌，没有副作用
康毅滨团队发现，MTDH 有两个主要作用机制：一方面 MTDH 可以帮助肿瘤在生长过程中或化疗治疗下的压力中幸存下来，另一方面 MTDH 可以抑制了人体对于肿瘤侵入器官发出的警报信号。人体的免疫系统是一种防御机制，如果它不知道细胞是入侵者或受到攻击，它就像「死机」了一样，无法提供任何帮助。
在同时发表的另外一篇文章中，康毅滨团队就巧妙地使用他们筛选的药物治疗，同时联合 anti-PD-1 疗法，让肿瘤细胞的这两种重要机制——存活和逃逸失效。
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具体来说，该研究通过 MTDH-SND1 相互作用的遗传和药理学靶向，揭示了该复合物在抑制乳腺癌抗肿瘤 T 细胞反应中的关键作用。MTDH-SND1 复合物通过与 Tap1/2 mRNA（其是编码抗原呈递机制的关键组成部分）结合并使其不稳定，从而减少肿瘤抗原呈递并抑制 T 细胞浸润和活化。
在小分子化合物 C26-A6 治疗破坏 MTDH-SND1 复合物后，在转移性乳腺癌的临床前模型中，免疫监视和对 anti-PD-1 治疗的敏感性增强，支持这种联合疗法作为增加转移性乳腺癌的免疫检查点阻断疗法的可行性。
「现在，我们有了药物可以重新激活警报系统的药物，而且最重要的是，这种药物的毒性很小。当我们在老鼠身上进行测试时，完全没有任何副作用。这是世界上最好的两种攻击肿瘤的机制，对正常组织的副作用很少，最重要的是这不仅仅针对一种特定类型的癌症，而是针对所有主要类型的癌症」，康毅滨说道。
两篇论文的作者沈敏洪说，「我们的工作确定了一系列化合物，可以显著提高转移性乳腺癌小鼠模型的化疗和免疫治疗反应率，这些化合物具有巨大的治疗潜力」。
目前，康毅滨说团队正致力于优化该化合物，以实现更高的亲和力和更低的有效药物剂量。康毅滨说，「我希望我们能在两到三年内为人类患者的临床试验做好准备，就生物学而言，我认为我们才刚刚开始触及皮毛，我已经预见了下一个十年的发现工作，因此传奇仍在继续」。
参考资料：
1.New cancer therapy from Yibin Kang’s lab published
