首个灭活疫苗接种后、以mRNA疫苗加强接种的抗体研究,巨大差异引发激烈讨论

2021-10-11 12:06 · Healsan

土耳其的研究首次提供了灭活病毒疫苗接种后、以mRNA疫苗作为加强接种诱导的抗体水平。结果显示,用BNT162b2加强接种,诱导的IgG-S滴度是继续用CoronaVac加强接种的27倍。

本文转载自“Hanson临床科研”微信公众号。

面对咄咄逼人的Delta突变株攻击,身临中和抗体不断衰减的窘境,寻找更优化的加强针接种方案成为人类必要而无奈的选择。

已有研究显示,不同类型的新冠疫苗混合接种(异源混合接种)可以诱导出更高的中和抗体;而mRNA疫苗在预防COVID-19中的卓越表现,使其成为异源加强针的首选。

科学家主要针对本国使用的疫苗进行研究,所以已有的异源强化接种,基本上都是欧美所用疫苗,即先用腺病毒载体疫苗(阿斯利康或者强生)、后用mRNA疫苗(辉瑞/BioNTech或Moderna)的混合接种。

我们一直在寻找灭活病毒疫苗 + mRNA疫苗异源混合接种的数据,这不仅是留学生急需得到的答案,也是中国内地探索加强针方案可供借鉴的依据。

这个研究,只能靠中国自己或者队友的研究。

1633925731807032.png

今天分享的这篇文章及数据,正是由队友土耳其的科学家提供。

2021年9月18日,土耳其Yeditepe大学的学者在Journal of Medical Virology发表了一篇对于灭活病毒疫苗及加强接种很有意义的论文,题目是“SARS-CoV-2 specific antibody responses after third CoronaVac or BNT162b2 vaccine following two-dose CoronaVac vaccine regimen”(两剂CoronaVac疫苗接种后,以CoronaVac或BNT162b2作为第三剂接种诱导的SARS-CoV-2特异性抗体反应)。

1633925765230300.png

受试者是研究者所在大学医院的医护人员,其中2IVV组,包括45名受试者,仅接种两剂科兴的CoronaVac灭活病毒疫苗,接种前后均未感染COVID-19;第二剂接种后1个月时采血。3IVV组,包括18名受试者,来自2IVV组,即接种两剂CoronaVac之后大约6个月时接种第三剂CoronaVac;第三剂接种后1个月时采血。2IVV + BNT组,包括27名受试者,来自2IVV组,即接种两剂CoronaVac之后大约6个月时接种BNT162b2 mRNA疫苗;第三剂接种后1个月时采血。HCG组,包括23名受试者,即健康对照组,未接种疫苗、也未感染COVID-19,平均年龄31岁。

观察指标

检测受试者体内针对SARS-CoV-2棘突(S)蛋白受体结合区(RBD)的抗体(IgG-S)和针对核衣壳(N)蛋白的抗体(IgG-N)。

主要结果

受试者的抗体分布,如图1所示,横轴代表IgG-S滴度,纵轴IgG-N滴度。各组中受试者的抗体滴度用不同颜色区分,健康对照组为黑色,2IVV + BNT组为绿色,3IVV组为红色,2IVV为蓝色。

1633925796888708.jpg

(抗体水平,横轴IgG-S滴度,纵轴IgG-N滴度。各组中受试者的抗体滴度用不同颜色区分,3IVV组为红色,2IVV + BNT组为绿色。图源:JMV杂志)

3IVV组中,IgG-S滴度和IgG-N滴度呈显著正相关,而2IVV + BNT组中IgG-S滴度和IgG-N滴度无相关。

从该图中,可以看到2IVV + BNT组的IgG-S滴度几乎都在10,000-100,000的高分布区;而3IVV组则都在10,000以下的分布区。

各组的具体检测值,如表1所示,因为3IVV组和2IVV + BNT组检测结果均为非正态分布,所以研究者用中位数(median)进行了比较。

1633925854135202.png

2IVV组IgG-S的中位数是547.7 au/ml。加强接种后,3IVV组IgG-S的中位数是947.3  au/ml,是2剂CoronaVac接种的1.73倍;2IVV + BNT组IgG-S的中位数是25,538.0  au/ml,是2剂CoronaVac接种的46.6倍。

研究者认为,可以据此判断两种加强接种方案的哪一种会对预防COVID-19提供更高的保护。但是,研究者也指出了本研究样本量较小的局限性。

议论纷纷

这个结果一在群里分享,立即引激烈讨论。

首先,为什么只重视IgG-S抗体滴度。之所以针对S蛋白,是因为新冠病毒只有一个免疫主导表位,Spike上的RBD;S蛋白与人体的ACE2结合,才能入侵到人体细胞。

1633925922303872.jpg1633926567266149.jpg

                                                (图注:S蛋白和ACE2)                     (图注:S蛋白与ACE2结合高清模拟图。Credit: Juan Gaertner. Copyright: © Juan Gaertner/SCIENCE)

也由此,能阻断S蛋白与人体的结合,就是成功的疫苗;疫苗诱导的IgG-S越高,预防感染的效果也就越好。

这也是王宇歌博士戏言:与HIV相比,新冠病毒其实是个傻病毒。

1633926674812623.jpg

 (图示:图左,新冠病毒通过其S蛋白的RBD与宿主细胞的ACE2蛋白结合,从而进入到细胞内;图右,中和抗体通过与病毒的RBD区结合,阻断病毒与ACE2结合及进一步进入到宿主细胞。图源:genengnews.com  [UNC School of Medicine])

牛津大学甚至专门总结了预防Alpha突变株所需达到的抗体水平。

研究发现疫苗如若达到对Alpha突变株80%的保护力(VE),则必须让接种者产生264 BAU/ml结合抗体,或506 BAU/ml Spike/RBD抗体,或26 IU/ml假病毒中和抗体,或247 NF50活病毒中和抗体。大家可以对照下土耳其的研究结果(仅供参考)。

而BNT162b2 mRNA疫苗正是编码S蛋白。实际上,不仅仅BNT162b2,其他mRNA疫苗、重组蛋白疫苗诱导的抗体也基本上都是针对S蛋白。

1633926706856790.png

(图注:BNT162b2作用机制)

而灭活病毒疫苗是通过在细胞培养物中培养SARS-CoV-2,然后对病毒进行化学灭活;同时加以佐剂以诱导更强的免疫应答。所以新冠灭活病毒疫苗的免疫反应不仅会针对棘突(S)蛋白,还会针对病毒的其他成分,如N蛋白。

其次,用CoronaVac和BNT162b2 mRNA疫苗做第三针加强接种,诱导的抗体差别怎么这么大。

土耳其的研究显示,用BNT162b2加强接种,诱导的IgG-S滴度是继续用CoronaVac加强接种的27倍。

这一方面凸显了异源加强接种的优势。

对于异源接种的研究,目前还主要集中在“先接种ChAdOx1 nCoV-19、然后用BNT162b2强化接种”上。Nature杂志于2021年7月26日从机制上做了探索,认为这种混合接种,可以诱导出更强大的体液免疫(mRNA疫苗优势)和细胞免疫(腺病毒载体疫苗优势);远超任何一种同源疫苗给药策略所能达到的效果。

1633926739913094.png

(图源:Nature)

另一方面,也与BNT162b2 mRNA疫苗本身就能诱导出针对S蛋白极高的抗体有关。我们之前曾整理过不同疫苗诱导出的中和抗体水平,并与研究中检测的康复者抗体进行比较。可以看到,BNT162b2 mRNA疫苗诱导的中和抗体水平是康复者的3.84倍,而CoronaVac则是0.19倍。

1633926766773908.png

(图注:Hanson收集整理)

小结:

土耳其的研究,首次提供了灭活病毒疫苗接种后、以mRNA疫苗作为加强接种诱导的抗体水平。

结果显示,用BNT162b2加强接种,诱导的IgG-S滴度是继续用CoronaVac加强接种的27倍。

我们也会继续关注异源混合接种的临床保护力数据。

科学严谨的数据,是决策者运筹帷幄的基础。

参考资料:

1. SARS-CoV-2 specific antibody responses after third CoronaVac or BNT162b2 vaccine following two-dose CoronaVac vaccine regimen