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Science:小鼠皮肤中的免疫细胞可诱发癌症

2012/01/09 来源:生物探索
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导读
朗格汉斯细胞,是皮肤表皮细胞里发现的主要免疫细胞类型。而最新一项研究表明,小鼠皮肤上的朗格汉斯细胞可通过新陈代谢将毒素转化成更多的诱变形式,从而导致周围的表皮细胞癌变。

朗格汉斯细胞,是皮肤表皮细胞里发现的主要免疫细胞类型。而最新一项研究表明,小鼠皮肤上的朗格汉斯细胞可通过新陈代谢将毒素转化成更多的诱变形式,从而导致周围的表皮细胞癌变。有趣的是已经证实朗格汉斯细胞可以将抗原传递给T细胞。研究结果发表在1月5日出版的《science》杂志上。

美国国家癌症研究所高级研究人员Stuart Yuspa说,这项研究发现了朗格汉斯细胞除免疫之外的功能。Stuart Yuspa研究癌变机理以及表皮分化,并未参加此项研究。这种新奇的代谢功能对研究皮肤细胞周围的癌变很有帮助。

朗格汉斯细胞于1868年被发现,人们认为其主要功能是“哨兵”,获捕和处理侵入皮肤的抗原,并传递给T细胞,所以是一种抗原呈递细胞。然而对于其如何调节免疫反应仍有很多的争议。

耶鲁医学院的皮肤科专家和癌症免疫学者Michael Girardi对研究朗格汉斯细胞在癌变过程中的作用相当感兴趣,因为已经表明朗格汉斯细胞可以将抗原传递给T细胞。

Girardi和他的同事运用了广泛使用的皮肤癌研究两步模型,首先向遗传上易致癌的小鼠喷射强力诱癌剂(DMBA)。然后将小鼠反复的暴露在一种可引起表皮细胞的慢性增殖和炎症的化合物下,最终导致鳞状细胞癌的发生,鳞状细胞癌是一种常见的皮肤癌,涉及表皮细胞的最上层部分的细胞。大概有90%的模型癌细胞Hras 基因的61位点都发生了突变——这种基因突变激活了基因的致癌潜力并与多种癌症有关联。

但是让研究人员对没有朗格汉斯细胞的小鼠进行上述实验时,他们惊奇地发现小鼠没有发生癌症。Girardi说,这完全和我们的设想相反,没有朗格汉斯细胞的小鼠几乎完全抵抗致癌物。

事实上,在DMBA处理24小时后,与正常老鼠相比,没有朗格汉斯细胞的小鼠的角质细胞——表皮细胞里的主要细胞类型——显示一般的DNA损伤很少而且Hras 基因的61位点突变也更少。同时,研究人员发现,DMBA处理过的人类表皮细胞分离的代谢物可以导致培养的人类角质细胞大量的DNA损伤。这些结果表明朗格汉斯细胞是角质细胞突变早期的关键一步。

研究人员认为朗格汉斯细胞参与DMBA的代谢,而且“有一个复杂的代谢过程从而让它变为最终的致癌物” Yuspa解释道。DMBA最终的诱变形式——DMBADE——和角质细胞Hras 基因的61位点有密切关系,并且导致了点突变。而且这种物质在朗格汉斯细胞和角质细胞里表达的多种酶几个步骤后便可获得。

然而,这两种类型的细胞表达酶的比例不同,朗格汉斯细胞优先表达可以诱导DMBA为DMBADE的前体的酶,而角质细胞优先表达可以将前体诱导为DMBADE的酶。

虽然环境里还没有发现DMBA,但许多工业污染物里都其他的多环芳烃,而且至少30%患有鳞状细胞癌的人类检测都有Hras 突变。因此,暴露在致癌污染里,人类的皮肤癌也有可能发生相类似的机制。

Yuspa说这也对朗格汉斯细胞是否还具有其他功能提出疑问。


Langerhans Cells Facilitate Epithelial DNA Damage and Squamous Cell Carcinoma

Badri G. Modi, Jason Neustadter, Elisa Binda, Julia Lewis, Renata B. Filler, Scott J. Roberts, Bernice Y. Kwong, Swapna Reddy, John D. Overton, Anjela Galan, Robert Tigelaar, Lining Cai, Peter Fu, Mark Shlomchik, Daniel H. Kaplan, Adrian Hayday, Michael Girardi

Polyaromatic hydrocarbons (PAHs) are prevalent, potent carcinogens, and 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) is a model PAH widely used to study tumorigenesis. Mice lacking Langerhans cells (LCs), a signatory epidermal dendritic cell (DC), are protected from cutaneous chemical carcinogenesis, independent of T cell immunity. Investigation of the underlying mechanism revealed that LC-deficient skin was relatively resistant to DMBA-induced DNA damage. LCs efficiently metabolized DMBA to DMBA-trans-3,4-diol, an intermediate proximal to oncogenic Hras mutation, and DMBA-treated LC-deficient skin contained significantly fewer Hras mutations. Moreover, DMBA-trans-3,4-diol application bypassed tumor resistance in LC-deficient mice. Additionally, the genotoxic impact of DMBA on human keratinocytes was significantly increased by prior incubation with human-derived LC. Thus, tissue-associated DC can enhance chemical carcinogenesis via PAH metabolism, highlighting the complex relation between immune cells and carcinogenesis.

文献链接:http://www.biodiscover.com/news/genomics/library/10875

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