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Nature:隐花色素介导生物钟与糖代谢系统相互作用

2012/01/08 来源:中国科技网
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导读
近日来自萨克生物研究所的科学家们在新研究中发现了连接人体生物钟与糖代谢系统的关键环节,他们证实参与调控机体生物节律的cryptochromes蛋白可与某些抗炎药物靶向的代谢开关分子互作。

近日来自萨克生物研究所的科学家们在新研究中发现了连接人体生物钟与糖代谢系统的关键环节,他们证实参与调控机体生物节律的cryptochromes蛋白可与某些抗炎药物靶向的代谢开关分子互作。这一研究发现或可帮助研究人员找到避免哮喘、过敏及关节炎等治疗药物毒副作用的方法,相关研究论文发表在《自然》(Nature)杂志上。

Nature:研究发现连接生物钟与糖代谢系统关键环节

人体生物钟与糖代谢系统关系图解

领导这一研究的是萨克生物研究所基因表达实验室的Ronald M. Evans教授,他是核受体领域的著名权威,早于1985年他就首次成功克隆出了第一核受体——糖皮质激素受体的基因。R M. Evans博士在其他核受体领域如维甲酸受体的研究中也作出了重要发现,并为全反式维甲酸成功治疗早幼粒白血病提供了重要依据。因此于2004年获得了有“美国诺贝尔奖”美誉的拉斯克奖基础医学奖。

“众所周知,人体睡眠和清醒的周期与机体处理营养物质的时间保持一致,然而科学家们却无法从基因及分子水平对这一现象做出解释,”Evans教授说:“现在我们发现了联系这两种重要系统的关键枢纽,以此作为模型我们还可以进一步的解析其它相关的细胞过程,并有希望获得更好的治疗。”糖皮质激素是由人体肾上腺皮质分泌生成的一类类固醇激素,具有调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢的作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。此外,糖皮质激素也可对炎症反应起调控作用,因而常被用作抗炎药物治疗免疫系统过激反应导致的疾病,例如过敏、哮喘和类风湿关节炎。还常用于对抗癌症患者体内的炎症。在细胞内糖皮质激素需通过与糖皮质激素受体的相互作用而发挥其生理功能。

然而,由于其在糖代谢中的作用,长期过量糖皮质激素也可导致人体正常代谢紊乱,引发血糖水平增高、胰岛素耐受及糖尿病并发症等副效应。Cryptochromes是一种在植物和动物中广泛存在的生物钟调控蛋白。在新文章中,Evans及同事在小鼠细胞中对cryptochromes 1 和2蛋白进行功能研究时,惊讶地发现cryptochromes可与糖皮质激素受体相互作用,参与调控机体糖代谢。“我们发现crytopchromes不仅在生物钟的调控中起关键性作用,它们还参与调控了糖皮质激素功能,由此揭示了生物钟与日常营养物质代谢相互作用的关键机制,”斯克里普斯研究所助理教授,Evan实验室前博士后研究员Katja A. Lamia说。

科学家们说,由于小鼠细胞功能机制与人类细胞极其相似,因此这些研究发现有可能为治疗自身免疫性疾病和癌症提供重要的信息。考虑到cryptochrome水平随昼夜起伏,医生们或能通过选择最佳的给药时间来避免糖皮质激素药物导致的糖代谢相关的副效应。此外,这些研究发现也为研制出避免直接靶向糖皮质激素开关的新型抗炎药物提供了可能。Evans则表示从更广泛的意义上来说,该研究或还能帮助研究人员解析机体睡眠与营养代谢之间的关键机制,解开某些与昼夜工作时间相关的高风险疾病例如肥胖症和糖尿病的疾病机制。


Cryptochromes mediate rhythmic repression of the glucocorticoid receptor

Katja A. Lamia,  Stephanie J. Papp,  Ruth T. Yu,  Grant D. Barish,  N. Henriette Uhlenhaut,  Johan W. Jonker,  Michael Downes  & Ronald M. Evans

Mammalian metabolism is highly circadian and major hormonal circuits involving nuclear hormone receptors display interlinked diurnal cycling. However, mechanisms that logically explain the coordination of nuclear hormone receptors and the clock are poorly understood. Here we show that two circadian co-regulators, cryptochromes 1 and 2, interact with the glucocorticoid receptor in a ligand-dependent fashion and globally alter the transcriptional response to glucocorticoids in mouse embryonic fibroblasts: cryptochrome deficiency vastly decreases gene repression and approximately doubles the number of dexamethasone-induced genes, suggesting that cryptochromes broadly oppose glucocorticoid receptor activation and promote repression. In mice, genetic loss of cryptochrome 1 and/or 2 results in glucose intolerance and constitutively high levels of circulating corticosterone, suggesting reduced suppression of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis coupled with increased glucocorticoid transactivation in the liver. Genomically, cryptochromes 1 and 2 associate with a glucocorticoid response element in the phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 promoter in a hormone-dependent manner, and dexamethasone-induced transcription of the phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 gene was strikingly increased in cryptochrome-deficient livers. These results reveal a specific mechanism through which cryptochromes couple the activity of clock and receptor target genes to complex genomic circuits underpinning normal metabolic homeostasis.

文献链接:http://www.nature.com/nature/journal/v480/n7378/full/nature10700.html

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