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PLoS Biol :小鼠研究揭示基因FGF20为人类耳聋新线索

2012/01/05 来源:生物探索
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导读
在华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员已经确定了小鼠内耳正常发育所需的基因,为人类耳聋提供了线索。研究结果在线发表在1月3日的《PLoS Biology》。

在华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员已经确定了小鼠内耳正常发育所需的基因,为人类耳聋提供了线索。研究结果在线发表在1月3日的《PLoS Biology》。

在人类身上,这种基因称为FGF20,位于遗传性耳聋但其他健康的家庭基因组一位点上。论文的主要作者Daivd M Ornitz得出结论说,当我们抑制小鼠体内基因FDF20,我们发现小鼠仍活着,而且健康。

研究发现使FGF20基因沉默会导致外毛细胞的减少,外毛细胞是内耳里一种特殊的感觉细胞,负责放大声音。然而2/3的FGF20基因沉默的外毛细胞减少了,内毛细胞的数量还是正常的,内毛细胞负责将放大的声音信号传送到大脑。

论文的第一作者Sung-Ho Huh说,“这是首次证据证明内毛细胞和外毛细胞是可以互相独立发育的。这非常重要,因为大多数年龄相关性和噪音诱发的听力减退都是因为外毛细胞的减少。

因此,Ornitz and Huh推测FGF20基因信号将是哺乳动物外毛细胞再生目标的一个必需步骤,是脊椎动物唯一无能为力的听力修复。

共同作者耳鼻喉专家Mark E. Warchol说,“鸟类,事实上,所有的脊椎动物除了哺乳动物都有能力再生毛细胞。”明白哺乳动物和其他动物的差别是很有趣的研究对象。

FGF20基因编码着成纤维细胞生长因子蛋白家族的一个成员。总之,这个蛋白家族对胚胎发育、组织维护和创伤修复有着重要而广泛的作用。

远不像开关开和关那么简单,Ornitz和他的同事发现FGF20信号(或它的化学等量FGF9)胚胎发育的第14天前就必须出现从而能够产生正常的内耳。即使FGF20或FGF9在15天或更晚出现,内耳仍不会正常发育。Ornitz说,“对小鼠来说,能发展为外毛细胞的前体细胞必须在早阶段暴露在FGF20蛋白下。”“胚胎发育了14天后,这些蛋白就无关紧要了,因为要发育为外毛细胞已经太晚了”。

这个重要的时间点并没有出现在其它保留了形成新毛细胞能力的脊椎动物身上,FGF20是否在这个再生过程中起作用仍是未解决的问题。

Warchol说,“我们现在正在做这些实验,但在其他形式的再生过程比如说斑马鱼重新长鳍片时,研究发现有FGF20参与。”

Ornitz和他的同事也发现了FGF20基因突变可能对人类失聪有一定影响。一些家庭的先天性耳聋与遗传区域DFNB71有关。

Ornitz说FGF20正是这个区域的中心。根据我们的研究,我们觉得这些家庭FGF20基因有或多或少的突变,但结果还没有发现,贝勒医学院的一个团队正在进行测序从而发现FGF20的基因突变。


Differentiation of the Lateral Compartment of the Cochlea Requires a Temporally Restricted FGF20 Signal

Sung-Ho Huh, Jennifer Jones, Mark E. Warchol, David M. Ornitz

A large proportion of age-related hearing loss is caused by loss or damage to outer hair cells in the organ of Corti. The organ of Corti is the mechanosensory transducing apparatus in the inner ear and is composed of inner hair cells, outer hair cells, and highly specialized supporting cells. The mechanisms that regulate differentiation of inner and outer hair cells are not known. Here we report that fibroblast growth factor 20 (FGF20) is required for differentiation of cells in the lateral cochlear compartment (outer hair and supporting cells) within the organ of Corti during a specific developmental time. In the absence of FGF20, mice are deaf and lateral compartment cells remain undifferentiated, postmitotic, and unresponsive to Notch-dependent lateral inhibition. These studies identify developmentally distinct medial (inner hair and supporting cells) and lateral compartments in the developing organ of Corti. The viability and hearing loss in Fgf20 knockout mice suggest that FGF20 may also be a deafness-associated gene in humans.

文献链接:http://www.biodiscover.com/news/genomics/library/10815

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