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PNAS:丙肝病毒劫持肝脏的miR-122提高自身稳定性

2012/01/05 来源:生物探索
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导读
北卡罗莱纳大学的科学家首次发现了在人类肝脏中,丙型肝炎病毒是如何劫持调节基因表达的小RNA以确保其自己的生存,这有助于医学科学家了解一种新的抗病毒药物如何有效抵抗病毒。

病毒性疾病仍然是医学的最大挑战之一。由于与人类共进化了几千年,它们可以利用它们的人类宿主的生物学而生存繁殖,并使得药物治疗很难靶定它们。

北卡罗莱纳大学的科学家首次发现了在人类肝脏中,丙型肝炎病毒是如何劫持调节基因表达的小RNA以确保其自己的生存,这有助于医学科学家了解一种新的抗病毒药物如何有效抵抗病毒。

mRNA与细胞内基因的表达调节有关,通常是通过阻断关键蛋白的形成或在细胞生长和分裂时使编码细胞蛋白的信使RNA变得不稳定。正常情况下它们通过对基因表达的下调来起作用。北卡罗来纳大学的研究者发现,在肝细胞中一种叫做miR-122的主要mRNA与病毒RNA结合后促使了其稳定,提高了病毒基因组在肝脏中的复制效率并支持病毒的生命周期。

“丙肝病毒与miR-122做了两件有意思的事情,”医学、微生物学及免疫学教授Stanley M. Lemon说。

“首先,由于miR-122代表了肝脏中大约一半的mRNA,所以病毒与关键调节子进化出一种独特的关系。第二,病毒篡夺了通常用于下调节基因表达的过程用于上调节其自身RNA的稳定性以及生命周期所需蛋白质的表达。这是病毒破坏细胞正常的有益功能达到其邪恶目的的经典案例。”

Lemon和其同事在2005年进行的工作阐述了丙肝病毒的复制需要miR-122,但是其时并未了解其机制。现在北卡罗莱纳大学的研究团队证实了其工作原理,这有助于解释一种新的实验性抗病毒药物靶定病毒的方式。这种药物被叫做“antagomer”,它在肝脏中与miR-122结合,使病毒的基因组变得不稳定,加速病毒基因组在肝脏中的降解。最近的研究结果发表在PNAS上。

丙肝病毒是一个持续的公共健康问题,由于其感染几个月甚至几年后才出现症状,所以很难检查。疾病控制与预防中心估计在美国大约有400万的人受到丙肝病毒的持续感染且大多数人并不知情。那些长期病毒携带者中有超过三分之一的人可能发展出严重肝脏疾病或肝癌,由于这种病毒的传播,这种致命的癌症正日趋常见。


Stabilization of hepatitis C virus RNA by an Ago2–miR-122 complex

Tetsuro Shimakami, Daisuke Yamane, Rohit K. Jangra, Brian J. Kempf, Carolyn Spaniel, David J. Barton and Stanley M. Lemon

MicroRNAs (miRNAs) are small noncoding RNAs that regulate eukaryotic gene expression by binding to regions of imperfect complementarity in mRNAs, typically in the 3′ UTR, recruiting an Argonaute (Ago) protein complex that usually results in translational repression or destabilization of the target RNA. The translation and decay of mRNAs are closely linked, competing processes, and whether the miRNA-induced silencing complex (RISC) acts primarily to reduce translation or stability of the mRNA remains controversial. miR-122 is an abundant, liver-specific miRNA that is an unusual host factor for hepatitis C virus (HCV), an important cause of liver disease in humans. Prior studies show that it binds the 5′ UTR of the messenger-sense HCV RNA genome, stimulating translation and promoting genome replication by an unknown mechanism. Here we show that miR-122 binds HCV RNA in association with Ago2 and that this slows decay of the viral genome in infected cells. The stabilizing action of miR-122 does not require the viral RNA to be translationally active nor engaged in replication, and can be functionally substituted by a nonmethylated 5′ cap. Our data demonstrate that a RISC-like complex mediates the stability of HCV RNA and suggest that Ago2 and miR-122 act coordinately to protect the viral genome from 5′ exonuclease activity of the host mRNA decay machinery. miR-122 thus acts in an unconventional fashion to stabilize HCV RNA and slow its decay, expanding the repertoire of mechanisms by which miRNAs modulate gene expression.

文献链接:http://www.pnas.org/content/early/2012/01/02/1112263109.abstract?sid=ca75b35d-3c94-42ef-b0b2-87c25a634266

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