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分枝杆菌不对称分裂导致肺结核难以治愈

2012/01/04 来源:中国科学报
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导读
在细菌分裂后,你通常能够得到更多相同的东西:一个细胞一分为二,并产生两个完全一样的拷贝。然而一项新的研究表明,对于导致人类肺结核(TB)的分枝杆菌却并非如此,这或许能够解释为什么这种疾病是如此难以治愈。

在细菌分裂后,你通常能够得到更多相同的东西:一个细胞一分为二,并产生两个完全一样的拷贝。然而一项新的研究表明,对于导致人类肺结核(TB)的分枝杆菌却并非如此,这或许能够解释为什么这种疾病是如此难以治愈。分枝杆菌能够不对称地分裂,由此生成的细胞能够按照不同的速度生长,具有不同的大小,以及对于抗生素具有不同的易感性,从而至少增加了一些细胞幸存下来的几率。研究人员希望这一发现能够帮助他们研制出对付这些特别难以杀死的细胞的药物。

文章的第一作者、美国波士顿市哈佛公共卫生学院的免疫学家Sarah Fortune表示:“真的难以置信,我们直到现在才找出这些基本的东西。但它反映了一个事实,即对分枝杆菌的研究还相对不足。”

据估计,全世界有超过1/3的人口被结核分枝杆菌所感染。大多数人的免疫系统能够控制这种细菌,但是一个千载难逢的机会却将1/10的休眠感染转化为肺结核;这种疾病依然每天导致4000人死亡。肺结核采用半年或更长时间的抗生素结合治疗——这是一个很大的缺点,因为患者通常会过早地放弃治疗,从而增加了出现对药物具有抗性的菌株的风险。科学家曾认为,分枝杆菌之所以难以被杀死,是因为即便在那些发病的病人体内依然存在休眠的细胞,并且这些细胞与代谢活跃的细菌相比对抗生素缺乏易感性。

然而Fortune和她的同事发现了第二种更令人惊讶的机制。他们在一个小营养箱中培育了耻垢分枝杆菌——这种细菌与结核分枝杆菌相近,但生长速度更快,从而能够观测单个活体细胞的生长和复制。与其他杆状细菌(例如大肠杆菌)不同,分枝杆菌细胞能够不对称分裂,从而形成了大小和生长速度具有广泛差异的一系列细胞类型。研究小组在日前的美国《科学》杂志网络版上报告了这一研究成果。

通过用荧光染料标记分枝杆菌的细胞壁,并观测新的、未染色的细胞壁在纺锤极的生长,研究人员发现,子细胞主要在它们的“老”极生长。随着由细胞分裂产生的新末端越来越大,细胞也伸长得越来越快。并且随着细胞经过多次分裂,具有许多不同“年龄”的纺锤极逐渐浮现,进而导致了各种各样的生长速度。

重要的是,这些细胞在其对于抗生素的易感性上同样存在差异——“较老的”、快速生长的细胞对于异烟肼和环丝氨酸更为易感;而“年轻的”、生长缓慢的细胞对于利福平则更为易感。Fortune表示:“当我开始对分枝杆菌进行研究时,曾设想所有的细菌都是无法区分的。这是关于为什么细胞的表型不同的首个深刻认识。”她说,不对称是分枝杆菌保持其群体多样性的方式,就像病毒通过发疯般地突变来形成多样性一样。

德国柏林市马普学会传染生物学研究所的免疫学家Stefan Kaufmann表示:“这是一项重要的研究,因为它表明我们对于生物体的认识是错误的。”Kaufmann警告说,“随着我们着眼于单个微生物,我们发现了多样性”,但大多数实验都是用耻垢分枝杆菌进行的,因此要用结核分枝杆菌加以证实。但他说:“这至少可以部分证明为什么肺结核如此难以治疗,并且为合理寻找由能够杀死不同细菌类型的药物构成的新的组合治疗铺平了道路。”


Asymmetry and Aging of Mycobacterial Cells Lead to Variable Growth and Antibiotic Susceptibility

Aldridge, Bree B.; Fernandez-Suarez, Marta; Heller, Danielle; Ambravaneswaran, Vijay; Irimia, Daniel; Toner, Mehmet; Fortune, Sarah M.

Cells use both deterministic and stochastic mechanisms to generate cell-to-cell heterogeneity, which enables the population to better withstand environmental stress. Here, we show that, within a clonal population of mycobacteria, there is significant deterministic heterogeneity in elongation rate that arises because mycobacteria grow in an unusual, unipolar fashion. Division of the asymmetrically growing mother cell gives rise to daughter cells that differ in elongation rate and size. Because the mycobacterial cell division cycle is governed by time, not cell size, rapidly elongating cells do not divide more frequently than slowly elongating cells. Importantly, the physiologically distinct subpopulations of cells that arise through asymmetric growth and division are differentially susceptible to clinically important classes of antibiotics.

文献链接http://www.sciencemag.org/content/early/2011/12/14/science.1216166.abstract?sid=c7ef0111-8b66-4403-bba3-824ec2b86d8e

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